Гены и размер мозга

Есть несколько генов, нефункциональные мутации в которых приводят к микроцефалии - значительно уменьшенному размеру мозга. Поскольку известно, что в течение эволюционной истории человека мозг резко увеличился - заинтересовались, нет ли следов отбора по этим генам.

Как можно заметить следы отбора? Если посмотреть на последовательность ДНК, то видно, что ген, скажем, шимпанзе отличается от гена человека по стольким-то заменам. Поскольку генетический код вырожден, то есть большинство аминокислот кодируется более чем одним кодоном, то некоторые замены бывают синонимичными, то есть не приводят к изменению последовательности аминокислот в белке, а другие - несинонимичными.

Многие несинонимичные мутации вредны, поэтому синонимичных будет больше. Если сравнить разные пары видов: кошка-собака, мышь-крыса, - то соотношение несинонимичных и синонимичных замен (K_a/K_s) - постоянная величина для данного гена, и она меньше единицы. Насколько меньше - зависит от консервативности последовательности данного белка, то есть от того, насколько опасно в нем что-то менять.

А если ген подвержен давлению отбора - можно ожидать аномально высокую частоту несинонимических замен. Такой статистический тест называется тест McDonald–Kreitman.

Вот, например, как это выглядит для одного из таких генов - микроцефалина (картинка из [1]). Видно, что для пар кошка-собака, крыса-мышь, и для, например обезьян Нового Света - составляет 0.5-0.6. А при рассмотрении более близких родственников человека - >1.

Но, если посмотреть на рисунок справа, видно, что максимальное давление отбора по этому гену приходится на появление общей группы человекообразных обезьян, а, скажем, между человеком и шимпанзе (точнее, между каждым из них и их общим предком) - уже нет.

Похожие результаты получены и для другого гена, ASPM [2,3]. Но на аналогичной картинке [3] видно, что в истории этого гена есть два момента, характеризующихся высоким K_a/K_s: при эволюции всех человекообразных обезьян и непосредственно в эволюции человека.

У большинства групп обезьян эволюция шла в сторону увеличения размера мозга. Но есть крошечные обезьяны - мармосеты и тамарины, у которых она шла в противоположном направлении. Они и сами уменьшились, и уменьшили свой мозг. Так вот, у них также показали давление отбора по гену ASPM [4].

Дальше тоже интересно. Люди, как известно, неодинаковы. И в обоих этих генах есть полиморфизм: около сотни мест, в которых у разных людей могут быть различия, как правило, синонимические, но есть и несколько мест с несинонимическими различиями. Набор полиморфных вариантов по разным точкам называется гаплотипом.

Так вот, для каждого из этих генов существует один доминирующий гаплотип (гаплотип D), при этом с интересным географическим распределением [5,6].

У микроцефалина гаплотип D мало распространен в Африке южнее Сахары, но при этом очень широко - во всех остальных человеческих популяциях (см. карту из [5]). Но даже не это самое интересное.

Можно посмотреть на всю хромосому, несущую данный ген. В ней тоже есть много полиморфных мест. И можно провести такую матемтическую операцию: если считать, что все эти полиморфные места образовались в результате мутаций, частота которых известна, то можно оценить, как давно жил гипотетический общий предок, чтобы за прошедшее время могло образоваться столько мутаций?

Такую операцию можно провести отдельно для всех хромосом, несущих гаплотип D, и отдельно, для тех, кто его не несет. Ну или для всех вместе. Казалось бы, никакой разницы быть не должно. Но, когда посмотрели возраст гипотетического общего предка, он оказался сильно различным. Для хромосом, несущих не-D, он равен 900,000 г. А для D - 37,000 лет!

Как можно объяснить такие различия в генеалогии? Вот на картинке (из [7]) приведены два возможных варианта генеалогии, которые могли бы привести к такому эффекту. Один вариант: у популяций должна быть разная история, причем одна из них должна катастрофически уменьшиться до нескольких человек, затем вырасти до 70% всего населения Земли, и тогда повстречаться с другой популяцией, которая проделала тот же самый путь, но без катастрофического снижения численности.

Другой: популяция с гаплотипом D внесла маленький вклад в общий генофонд современного человека, но после того, как этот гаплотип оказался доступным, произошел сильнейший отбор в пользу его носителей.

- О! - воскликнули <те, кто воскликнул>. - Неандертальцы!

Их вклад в генотип современных людей - не больше 5%. Но известно, что их мозг был больше, чем у современного человека. Вот, когда они смешались с современными людьми, произошел сильнейший отбор в пользу большого - неандертальского - мозга (не забывайте, что речь идет о гене, как-то связанном с величиной мозга). А в Африке, где смешения с неандертальцами не было, этого гаплотипа нет.

Идея очень красивая, но совершенно не подтвердившаяся. Во-первых, не нашли никакой корреляции между наличием гаплотипа D и - размером мозга, IQ и хотя бы чем-нибудь [8,9]. То есть, если и был отбор по гаплотипу D, то по каким-то другим, еще не выявленным параметрам. Да в придачу еще и посмотрели на ген микроцефалина в нескольких неандертальских костях - там нет гаплотипа D.

Похожая картина и с другим геном, ASPM. Только у него другое географическое распределение доминируещего гаплотипа: он распространен в Европе и Юго-Западной Азии, но не в Африке, не в Юго-Восточной Азии и не в Америке (см .выше картинку из [6]) И гипотетический общий предок - не 37,000, а 5,800 тысяч лет назад. И тоже - ни малейшей корреляции ни с IQ, ни с размером мозга [8,9].

- Ну хорошо, - сказали <те, кто сказал>. - А кто говорил про интеллект? Ведь мы и не считаем, что древние были глупее. А вот речь у них была, возможно, хуже. Может быть, отбор шел по какому-то другому параметру, связанному с какими-то лингвистическими особенностями?

Что нам напоминает карта распределения ASPM-D? Как известно, бывают языки тональные - вроде китайского, где значение слова зависит от высоты тона, - и нетональные. Так вот, места с высоким процентом ASPM-D - это именно те места, где распространены нетональные языки. Те народы, у кого процент ASPM-D большой, говорят на нетональных языках. И наоборот.

Вот, в совсем свежей работе проверили: взяли белых американцев. Дали им послушать разнотональные слова по-китайски. Кто-то умеет из различать, а кто-то нет. И тогда проверили, кто умеет лучше различать: носители AMSM-D, гетерозиготы или неносители. Оказалось - есть корелляция: носители умеют различать лучше [11].

Вот такая история, незаконченная и пока непонятная.

1. Evans P.D. et al. (2004) Hum. Mol. Genet.  13:1139 [pdf]
2. Kouprina N et al. (2004) PLoS Biol. 2:E126 [pdf]
3. Evans P.D. et al. (2004) Hum. Mol. Genet.  13:489 [pdf]
4. Montgomery S.H, and Mundy N.I. (2012) Evolution 66:927 [PubMed]
5. Evans P.D. et al. (2005) Science  309:1717 [PubMed]
6. Mekel-Bobrov N, et al. (2005) Science 309:1720 [PubMed]
7. Evans P.D. et al. (2006) PNAS  103:18178 [pdf]
8. Woods, R.P. et al. (2006) Hum. Mol. Genet. 15:20-25 [pdf]
9. Mekel-Bobrov N, et al. (2007) Hum. Mol. Genet  16:600 [pdf]
10. Dediu D, Ladd DR. (2007) PNAS 104:10944 [pdf]
11. Wong, P.C.L. et al. (2012) PLoS Biol. 7: E34243 [pdf]