Неоконченная история с мускариновым рецептором

 marina_fr , wolf_kitses 

В генетике существует своя «тёмная материя». Есть не так уж мало признаков, про которые известно, что они хорошо и убедительно наследуются, а вот различия по каким генам на них влияют – остаётся загадкой. Замечательно наследуется, например, рост человека. Но только совсем недавно удалось связать с определёнными генами аж порядка 20% различий в росте, и это было воспринято научным сообществом как большое достижение.

Возможны различные нетривиальные объяснения этой загадки – для каждого случая свои. Вот здесь например, говорилось о том, что связь обычно ищут с распространёнными вариантами генов (полиморфизмами), между тем как на определённый признак или определённую патологию могут гораздо сильнее влиять редкие, недавно появившиеся варианты.

«Наследование интеллекта» несколько раз уже обсуждалось нами. Аргументы «за» то, что мы в данном случае имеем дело с «честной» изменчивостью по распространённым вариантам генов, влияющими собственно на «функциональное обеспечение» мышления, довольно понятны. Очень многие способности человеческого мозга эволюционно молоды – ну, хоть речь. Другие – то же чтение и письмо – появились с точки зрения эволюции даже не вчера, а сегодня, и под них спешно пришлось приспосабливать уже существующие возможности человека. В этом случае одна и та же функция может обеспечиваться различными способами и с разной степенью успешности. Классический эволюционист может, правда, возразить нам, что наследуемость  различий в успешности в данном случае может быть не просто низкой, а очень низкой.

Аргументы «против» тоже неоднократно проговаривались там же. В течение большей части истории человечества быть недостаточно умным было опасно, а расти слишком умным – накладно. В такой ситуации отбор обычно предпочитает максимально выравнивать конечный результат. Плюс к тому, человечество пару раз проходило через «бутылочное горлышко» резкого снижения численности по всей ойкумене, в результате чего мы генетически гораздо более однородны, чем большинство прочих биологических видов.

Однако для начала всегда хочется поискать самое простое объяснение – найти, например, гены, полиморфные варианты которых действительно влияют на уровень интеллекта [если считать таковым то, что измеряют тесты на интеллект – а в этом, опять же, есть хорошо обоснованные сомнения; куда вероятней, что цифры IQ показывают не интеллект, а социализацию. В.К.].

Одним из подходящих кандидатов для такого рода исследований представляется ген мускариновых рецепторов второго типа (M2). Экспрессируется он не только в мозге – например, соответствующий белок влияет на частоту сокращений сердца за счёт стимуляции со стороны симпатической нервной системы.

Но вот характер его экспрессии в некоторых «типично человеческих» отделах мозга действительно привлекает к себе внимание. Это пока единственный тип рецепторов, для которых обнаружено их асимметричное распределение в 44 поле (часть зоны Брока) у человека. Напомним, что центры речи, связанные с зоной Брока, как правило расположены у человека асимметрично (у правшей они обычно связаны с левым полушарием мозга).

Среди прочего в этой зоне находятся знаменитые зеркальные нейроны, отвечающие за способность воспринимать и воспроизводить движения других людей и за многие другие функции, прогрессивно развивающиеся в ряду приматов и именно у человека достигающие кульминации.

Небольшое замечание, чтобы слегка остудить энтузиазм читателя - данных о распределении М2 у шимпанзе и других родственных человеку видов пока, насколько мне известно, нет. Мозг шимпанзе – штука, гораздо более дефицитная, чем мозг человека.

С развитием молекулярной биологии найти в гене те места, по которым разные люди отличаются, уже давно не проблема. Есть соответствующие базы данных, можно синтезировать пробы. Расположены эти участки совсем не обязательно в кодирующей части гена – они вполне могут оказаться, например, в интроне. На структуру белка они в этом случае не влияют, но никто не запрещает именно этим участкам, скажем, определять интенсивность синтеза белка. Ну, как же можно было не посмотреть на влияние вариантов гена CHRM2 для мускаринового рецептора на IQ разных людей?

Посмотрели. И в трёх первых работах определённые зависимости действительно нашли. Но в двух работах, где что-то нашли, обнаруживалась зависимость от полиморфизмов именно невербального IQ, ещё в одной – характер влияния не уточнялся. Применительно к связи с зоной Брока это выглядит довольно странным. Напомню, что серьёзные тесты на интеллект сейчас обычно содержат две части – одни субтесты требуют хорошего владения речью в разных аспектах (словарный запас, понимание смысла, понимание грамматических конструкций), другие могут быть выполнены с минимальным вовлечением речи (скажем, собирание фигурки из кубиков).

Правда, от функций определённой зоны мозга до выполнения конкретного субтеста – дистанция огромного размера. Не исключено, что именно работа 44 поля требуется для того, чтобы успешно справиться с каким-то невербальными субтестами. Моей психологической эрудиции для ответа на этот вопрос в общем виде не хватает. Но то, что я знаю, вызывает некоторые сомнения. Например, невербальный тест «Матрицы Равена» выполняется испытуемыми с синдромом Аспергера существенно лучше других субтестов. Способность к воспроизведению чужих движений при синдроме Аспергера серьёзно нарушена. Как обстоит дело с работой поля 44 при синдроме Аспергера и при выполнении теста «Матрицы Равена», я не знаю. [И, ко всему прочему, выполнение теста при поддержке другого человека сильно иное чем в одиночку, и результат на выходе существенно зависим от социальных влияний; если следовать традиции Выготского-Лурия, более зависим, чем от устройства индивидуального мозга (а следовать стоит, ибо она пока не подводила ни разу, в отличие от критикуемых нами взглядов). В.К.]

Все соответствующие варианты находятся в некодирующей части гена CHRM2. Как и большинство мутаций, это, как правило, замены одного нуклеотида на другой (дальше мы будем писать SNP - single-nucleotide polymorphism). Внятных функциональных связей большинство значимых полиморфизмов обычно не имеют. Не только на уровне «этот участок связан с экспрессией в мозге, а этот – с экспрессией в сердце», но даже на уровне «имеются основания полагать, что этот участок имеет какую-то регуляторную роль».

Нет ни одного полиморфизма, влияние которого было бы подтверждено во всех работах, зато влияние практически каждого из полиморфизмов хотя бы по разу «закрывали».

Первыми о слабой ассоциации IQ с SNP в гене CHRM2 доложили Comings (2003) с соавторами. Выборка представляла собой 828 родителей близнецовых пар, белых, а также 230 трио родители-ребёнок. Для определения IQ использовался тест Векслера.

Ассоциация обнаруживалась с общим IQ (объясняла примерно 1% вариансы), а также с годами образования испытуемых. Когда результат стали проверять на трио родители-ребёнок, наследуемость обнаруживалась лишь в том случае, если рассматривалось влияние аллеля, переданного от отца.

Такое возможно – для импринтируемых генов, но о принадлежности к ним CHRM2 не сообщалось.

Несмотря на расплывчатый характер результатов, они стимулировали дальнейшие исследования. Дело в том, что место, где был обнаружен соответствующий полиморфизм (AT 1890, rs8191992) - кусочек очень лакомый. Это так называемый 3’-конец, участок за кодирующей частью гена, который ещё транскрибируется, но уже не транслируется. Подобные места часто значимы для регуляции трансляции.

Работа Gosso (2006) с соавторами была выполнена на выборке 667 индивидов из 304 голландских семей (выборка составлялась из тех испытуемых, кто согласился сдать анализы крови, содержала детей – близнецов и сибсов и взрослых – близнецов и сибсов). Тестирование проводилось с помощью адаптированного для Голландии теста Векслера.

Была показана ассоциация с IQ полиморфизмов по трём SNP из интронов гена CHRM2. Из статьи не очень понятно, сколько SNP вообще проверялось. Самой сильной была ассоциация rs 324650 (две других - rs2061174, rs324640), повышавшая на IQ по косвенным оценкам на 4, 6 единиц. Все SNP влияли на невербальный IQ. К сожалению, самый интересный SNP, rs8191992, в этой работе проверен не был.  

Соответствующие SNP находились в 4-м и 5-м интронах (см. рисунок)

Влияние полиморфизма на внутрисемейную вариабельность было гораздо сильнее и достовернее, чем на популяционную. Иначе говоря, на генетическом фоне, характерном для определённой семьи, влияние на интеллект того, что ребёнку достался тот или иной аллель, было заметнее, чем на фоне генетического разнообразия всей популяции. Возможны, впрочем, и альтернативные объяснения – например то, что в конкретной семье наблюдается сцепление этого полиморфизма ещё с какими-то значимыми аллелями, а в популяции это сцепление разрушается.  

Читать дальше