Живым организмам очень важно уметь отличать свои молекулы от чужих. Специализированные механизмы для этого существуют даже у бактерий, например, в виде системы из нескольких ферментов: один метит определенные последовательности ДНК бактерий, а другой разрезает ДНК без меток (иногда и то и другое делает один белок). ДНК вирусов, лишенная этих опознавательных знаков, распознается как чужеродная и разрушается.
Наша с вами ДНК тоже подвергается определенным модификациям. Например, к нуклеотиду цитозину (C) часто приделывается метильная (-CH3) группа, если за цитозином стоит гуанин (G). ДНК, лишенная такого метилирования, вызывает более сильную реакцию со стороны иммунной системы. Увы, это несет не только плюсы, в виде защиты от бактериальной или вирусной ДНК, но и минусы. Например, с возрастом в наших клетках может уменьшаться уровень метилирования, поэтому гибель клеток может приводить к более сильному воспалению.
Для молекул РНК тоже существуют системы свой-чужой. Это важно хотя бы потому, что некоторые вирусы используют не ДНК, а именно РНК для передачи своей генетической информации. Один из механизмов борьбы с вирусами называется РНК-интерференция: наши клетки специально распознают и уничтожают любые двух-цепочечные молекулы РНК и все, что на них похоже. Наши нормальные РНК обычно имеют только одну цепочку, а вот у вирусов бывает две. Отличать свои РНК от чужих иммунная система может и по другим признакам. Например, наши кодирующие РНК, как правило, имеют длинные “хвосты”, из большого числа нуклеотидов “A”: “АА…АААААА!”
Так вот Каталин Карико и Дрю Вайсман показали, что РНК млекопитающих менее иммунногенны, чем РНК бактерий по еще одной причине. Наши РНК часто подвергаются определенным химическим модификациям. Чем меньше таких модификаций, тем сильнее ответ иммунной системы на РНК. Например, наши РНК содержат относительно много измененного нуклеотида, который называется псевдоуридин. Если взять РНК и нашпиговать ее псевдоуридином, то ряд компонентов врожденного иммунитета перестанут на нее реагировать.
И тут мы подходим к мРНК вакцинам. Чем они особенны? По сути, это молекулы РНК, помещенные в жировые (липидные) оболочки. Изобретение этих липидных оболочек для транспортировки генетической информации – важное биотехнологическое достижение, но оказывается, что это лишь часть успеха подобных вакцин. Вакцины компаний Pfizer и Moderna использовали не просто РНК, а РНК с псевдоуридином (а точнее с N1-метил псевдоуридином). Это делалось для того, чтобы клетки не воспринимали такую РНК как чужеродную. Напомню, что иммунный ответ должен возникать именно на S-белок коронавируса, произведенный клетками, а не на саму вакцину. И, действительно, эффективность вакцин Pfizer и Moderna оказалась существенно выше, чем конкурентная вакцина CureVac, в которой использовался такой же способ доставки, но РНК в которой не была модифицирована [2].
Вот так мы в очередной убедились, что фундаментальные исследования в области биологии могут давать внезапные, но очень важные прикладные результаты.
[1] Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75
[2] Morais P, Adachi H, Yu YT. The Critical Contribution of Pseudouridine to mRNA COVID-19 Vaccines. Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 4;9:789427
Комментарии (0)