“Как и в случае многих мероприятий, направленных на предотвращение плохого здоровья, эффективность парашютов не подвергалась тщательной оценке с помощью рандомизированных контролируемых исследований. Сторонники доказательной медицины критикуют принятие мер, оцениваемых только с использованием данных наблюдений. Мы думаем, что каждый мог бы выиграть, если бы самые радикальные сторонники доказательной медицины организовали и приняли участие в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании парашюта”.
Пятнадцать лет спустя эта история получила продолжение. Все в том же журнале вышла статья “Использование парашюта для предотвращения смерти и серьезных травм при прыжке с самолета: рандомизированное контролируемое исследование” [2] с еще более печальными выводами для прыгающих.
“Использование парашюта не привело к значительному снижению смертности или серьезных травм (0% для парашюта против 0% для контроля; P>0,9). Этот вывод сохранялся во многих подгруппах. По сравнению с людьми, прошедшими скрининг, но не включенными в исследование, участники, включенные в исследование, летели на самолете на значительно меньшей высоте (в среднем 0,6 м для участников по сравнению со средним значением 9146 м для неучастников; P<0,001) и с меньшей скоростью (в среднем 0 км/ч против в среднем 800 км/ч, P<0,001)”.
На этом абсурдном примере удобно показать разницу между научной (Science-based Medicine = SBM) и доказательной (Evidence-based Medicine = EBM) медициной. Стоит оговориться, что в русском языке термин доказательная медицина обычно относится и к тому и к другому, но в англоязычной научной дискуссии всплывают нюансы. Если сильно упрощать, то в своей крайней форме EBM медицина говорит: неважно, как лекарство работает, лишь бы оно работало, а эффективность препарата или вмешательства нужно оценивать исключительно на основании клинических исследований. Проблема этого подхода, что он уравнивает правдоподобные и неправдоподобные вмешательства. Мы понимаем, что прыжок с парашютом безопасней, чем прыжок с гирей задолго до проведения какого-либо исследования потому, что можем обратиться к куда более надежным областям науки. В данном случае к физике. И если какое-то исследование вдруг покажет неэффективность парашюта или эффективность гири для предотвращения травм при прыжках с большой высоты, то, скорее всего, проблема в исследовании, а не в парашютах.
SBM в своей крайней форме говорит, что клинические исследования хоть и важны, но являются лишь частью нашей доказательной базы. Никто не отменял накопленные человечеством знания в области физики, химии и физиологии человека. Если мы понимаем механизм действия препарата – это явный плюс. Если мы понимаем, что препарат является медицинским аналогом вечного двигателя и подобно гомеопатии нарушает законы химии и физики, то может и не стоит тратиться на клинические исследования в принципе. Потому, что вероятность ошибки даже в относительно неплохом клиническом исследовании выше, чем вероятность того, что всем естественным наукам место в мусорном баке.
Рассмотрим применения принципов EBM на примере исследования популярного гомеопатического препарата Оциллококцинума, представляющего из себя экстракт печени утки, разведенный в десять в двухсотой степени раз [3]. Авторы нашли шесть рандомизированных клинических исследований препарата и описывают суммарные выводы.
“Недостаточно убедительных доказательств, чтобы сделать надежные выводы об использовании Оциллококцинума в профилактике или лечении гриппа и гриппоподобных заболеваний. Наши результаты не исключают возможности того, что Оциллококцинум может иметь клинически полезный терапевтический эффект, но, учитывая низкое качество подходящих исследований, доказательства не являются убедительными”.
С позиции SBM выводы выглядели бы несколько иначе. “Препарат Оциллококцинум по своему составу не содержит ни одной молекулы действующего вещества, поэтому едва ли может быть эффективным. Это согласуется с тем фактом, что клинические исследования Оциллококцинума либо имеют низкое качество, либо не подтверждают его эффективность, либо и то и другое. Дальнейшие исследования Оциллококцинума видятся не этичными и бессмысленными. Лечение этим препаратом не может быть рекомендовано никому”.
Неудивительно, что EBM подход пользуется куда большей популярностью у сторонников альтернативной медицины (как бы парадоксально это не звучало). Ведь формально сторонник EBM должен всерьез рассматривать и исследования биорезонанса, и гадания по типам пульса, и новую германскую медицину, и иглоукалывание, и эффективность использования тампонов из волос индейцев чероки для омоложения женского организма. Нельзя же просто отмахнуться и сказать, что это явная ерунда. Более того, можно провести исследование сколь угодно низкого качества и щеголять тем, что у вас тоже имеется доказательный подход, пока кто-то не найдет силы и время безуспешно попробовать воспроизвести вашу работу или найти в ней ошибки.
У SBM подхода в его крайней форме тоже есть слабая сторона. Во-первых, иногда наши теоретические выкладки не подтверждаются на практике. Во-вторых, наука строится по принципу, что мы всегда готовы пересмотреть наши взгляды в свете новых данных. Любая гипотеза или теория потенциально может быть опровергнута. Вдруг открытие эффективности неправдоподобного медицинского средства приведет к революции наших представлений в физике? Вдруг аура на самом деле существует, а целители лечат наложением рук, воздействуя на нее. А мы не захотели их даже проверять.
В ответ можно сказать, что SBM это вовсе не про игнорирование клинических исследований. Если клинические исследования высокого качества одно за другим будут воспроизводимо показывать эффективность наложения рук или Оциллококцинума и альтернативных объяснений тому не будет, науку придется пересмотреть. Но SBM подчеркивает, что невероятные заявления требуют невероятных доказательств, поэтому сторонникам целительства и гомеопатии придется особенно постараться и не только показать хорошие исследования, но и примерить их с остальной научной картиной мира прежде, чем получить моральное право рекомендовать или продавать свои услуги или препараты. Получите сперва Нобелевскую Премию, а лучше две.
Как в примере с парашютами, SBM подход может не только усиливать критику заведомой ерунды, но и помогать правдоподобным медицинским утверждениям, которые не проходили проверку по “золотому стандарту”. Например, никто не проводил двойных-слепых рандомизированных исследований вреда курения. Действительно, о вреде курения говорят лишь эпидемиологические исследования [4] и в свое время этим фактом активно пользовались интеллектуальные защитники пагубной привычки.
То, что курение ассоциировано с раком легких, ни у кого не вызывало сомнений, но этому факту предлагали разные интерпретации. Например, что не курение вызывает рак легких, а неприятные ощущения в горле, вызванные раком, приводят к желанию курить, чтобы уменьшить раздражение. Если что, это реальный аргумент, причем приводил его не абы кто, а один из самых известных специалистов в области статистики Сэр Рональд Фишер на страницах уважаемых научных журналов [5]. Фишер обращал внимание, что чисто логически есть и другие объяснения упомянутой корреляции между курением и раком, а корреляция не всегда означает причинно-следственную связь. Например, рак легких и курение могут вызываться общими генетическими факторами. Фишер даже приводил в пользу этого тезиса наблюдения, что близнецы чаще совпадают по статусу курения, чем случайные люди. В этом месте многие предполагают, что на мнение Фишера повлияли деньги табачных компаний, но его биографы в целом склоняются к тому, что он был искренним занудой, а главный конфликт интереса был связан с личной любовью к курению табака.
На такого рода критику ученым приходится отвечать дополнительными аргументами. В частности было показано, что есть зависимость не только между статусом активного курильщика и раком легких, но и числом выкуриваемых сигарет, что многие люди, умирающие от рака, начинали курить десятки лет назад, а некоторые успели бросить, что курение не ассоциировано с другими заболеваниями респираторного тракта, вызывающими раздражения слизистой и так далее. Позже были обнаружены и конкретные молекулы-канцерогены, содержащиеся во вдыхаемом дыме. В итоге сегодня научный консенсус заключается в том, что курение сокращает продолжительность жизни в среднем лет на десять [6]. Но в рамках EBM можно было бы и сейчас сказать, что надежных рандомизированных клинических исследований, доказывающих вред курения нет. Формально это верно, что не отменяет доказанность вреда сигарет за гранью разумных сомнений.
Еще одно отличие между EBM и SBM подходами я отметил при обсуждении вопросов ношения масок и вакцинации во время пандемии. В рамках SBM все очень просто. Известно, что SARS-CoV-2 передается воздушно-капельным путем, а маски при правильном ношении снижают количество капель жидкости, которые вылетают изо рта человека в сторону окружающих [7]. Также известно из опытов на животных с разными респираторными вирусами, что риск заражения, а также тяжесть инфекции зависит от количества полученных вирусных частиц [8]. Это уже дает весомое основание, чтобы рекомендовать ношение масок в публичном пространстве. Все как в истории с парашютами. А вот принципы EBM здесь более требовательны. Конечно, все понимают, что рандомизированные плацебо-контролируемые испытания ношения масок зараженными технически затруднены, поэтому проводят сравнения регионов (например, разных стран, штатов или сообществ) с разными практиками ношения масок, пытаясь учитывать различные переменные. В итоге получается все тот же вывод: систематическое ношение масок снижает передачу вирусов в популяции [9], но сторонники SBM этому и не удивлены.
Ситуация с вакцинами тоже чем-то напоминает историю с парашютом. Ведь у нас есть неплохие механистические представления о том, как работает адаптивный иммунитет. Столкнувшись с инфекцией, организм начинает производить копии клеток иммунной системы, рецепторы которых обладают наибольшим сродством с молекулами на поверхности патогенов. Таких клеток становится все больше, болезнь побеждается, а часть клеток остается на память, защищая от будущих инфекций. Такой иммунный ответ срабатывает для широкого спектра патогенов, поэтому его можно считать универсальным. Типичная вакцина доставляет в организм молекулы, в норме присутствующие на поверхности патогена, но не вызывает инфекции. Все плюсы для иммунитета, но куда меньше минусов для здоровья, особенно если риск заражения велик. Поэтому само появление антител и клеток памяти, способных реагировать на патоген после вакцинации в рамках SBM – существенное, хоть и не безупречное основание прививаться рассматриваемой вакциной.
Но все же мы знаем примеры провалившихся неработающих вакцин (например, так происходит, если предполагаемые компоненты патогена в вакцине не соответствуют тому, что реально у него сидит на поверхности), поэтому без клинических исследований не обойтись. Поэтому берем десятки тысяч людей, часть прививаем, а часть не прививаем, а потом смотрим, кто чаще заражается, попутно отслеживая побочные явления. Во время недавней пандемии именно такие исследования служили основанием для одобрения большинства вакцин.
Но тут встает другой вопрос. Например, клинические исследования большинства вакцин от коронавируса SARS-CoV-2 показывали, что вакцины защищают людей от заражения и снижают тяжесть болезни [10]. Но уменьшают ли они риск передачи инфекции? С позиции SBM уместна такая логика: опасность представляют зараженные. Если вакцина защищает от заражения, а также снижает вирусную нагрузку (что отдельно показано [11]), зараженных будет меньше и инфекция будет распространяться не так эффективно. Это более надежная цепочка рассуждений, чем надежность многих полевых исследований. Представьте, если бы у нас случился зомби апокалипсис, у нас было лекарство, которое достоверно снижает риск превращения укушенного в кусачего зомби, а благообразные скептики, покуривая трубку, рассуждали, что формально никто не проверял, помогает ли это лекарство предотвращать распространения зомби-вируса и логически одно из другого не следует со стопроцентной вероятностью.
Действительно в вопросе о вакцинах можно уподобиться зануде Фишеру и отметить альтернативные гипотезы. Например, можно представить, что привитые реже болеют, производят меньше вируса в случае болезни, но почувствовав себя защищенными, срывают маски и бегут тусоваться кто на секс-вечеринки, кто на церковые службы, в то время как непривитые послушно сидят дома. Тогда прививка может даже помогать инфекции распространяться. Но с позиции SBM это хоть и правомерное, но не слишком правдоподобное возражение.
Обосновывать нужно его, а не упомянутую выше цепочку рассуждений. С позиции же EBM тезис о том, что эффективные вакцины снижают передачу вируса, безусловно, нуждается в отдельном более прямом исследовании. Такие данные, к счастью, тоже есть. Например, есть исследования, где изучали семьи, в которых один человек заразился коронавирусом, и мог заразить или не заразить своих сожителей. Авторы оценивали зависимость риска заражения других членов семьи от того, был ли исходный зараженный привит или нет, а также были ли привиты они сами. Такие исследования стабильно показывают, что зараженные привитые менее заразны, чем зараженные непривитые. Более того, те кто заразились от непривитых имеют в несколько раз выше вирусную нагрузку, чем зараженные от привитых [12] (вероятно потому, что получили изначально большую дозу вируса).
Как мы видим, чаще всего и EBM и SBM подходы в итоге приводят к похожим выводам. И вообще эти подходы скорее дополняют друг друга, нежели противоречат, если не брать наиболее крайние их проявления. Тем не менее, когда ведутся споры вокруг доказанность тех или иных интервенций, полезно помнить, что иногда спорящие имеют разную иерархию доказательств. Для одних важнее вся совокупность накопленных научных знаний и отдельные клинические исследования воспринимаются как часть большого целостного пазла, куда они должны успешно вписаться. Для других важнее наличие некой ультимативной проверки, которая должна все расставить на места, независимо от наших априорных ожиданий, которые могут иногда и вовсе восприниматься как предвзятость. Выбирать между этими двумя подходами совершенно не обязательно, но напишите, какой понравился больше вам.
[1] Smith GC, Pell JP. Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2003 Dec 20;327(7429):1459-61
[2] Yeh RW et al. Parachute use to prevent death and major trauma when jumping from aircraft: randomized controlled trial. BMJ. 2018 Dec 13;363:k5094
[3] Mathie RT, Frye J, Fisher P. Homeopathic Oscillococcinum® for preventing and treating influenza and influenza-like illness. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 28
[4] Doll R. Proof of causality: deduction from epidemiological observation. Perspect Biol Med. 2002 Fall;45(4):499-515
[5] Fisher RA. Dangers of Cigarette-smoking. Br Med J. 1957 Aug 3;2(5039):297–8
[6] Jha P. The hazards of smoking and the benefits of cessation: a critical summation of the epidemiological evidence in high-income countries. Elife. 2020 Mar 24
[7] Bahl P, Bhattacharjee S, de Silva C, Chughtai AA, Doolan C, MacIntyre CR. Face coverings and mask to minimise droplet dispersion and aerosolisation: a video case study. Thorax. 2020 Nov;75(11):1024-1025
[8] Karimzadeh S, Bhopal R, Nguyen Tien H. Review of infective dose, routes of transmission and outcome of COVID-19 caused by the SARS-COV-2: comparison with other respiratory viruses. Epidemiol Infect. 2021
[9] Howard J et al. An evidence review of face masks against COVID-19. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021
[10] Soheili, M., Khateri, S., Moradpour, F. et al. The efficacy and effectiveness of COVID-19 vaccines around the world: a mini-review and meta-analysis. Ann Clin Microbiol Antimicrob 22, 42 (2023)
[11] Levine-Tiefenbrun, M., Yelin, I., Alapi, H. et al. Viral loads of Delta-variant SARS-CoV-2 breakthrough infections after vaccination and booster with BNT162b2. Nat Med 27, 2108–2110 (2021)
[12] Lyngse, F.P., Mølbak, K., Denwood, M. et al. Effect of vaccination on household transmission of SARS-CoV-2 Delta variant of concern. Nat Commun 13, 3764 (2022)
Комментарии (0)