aging_genes в 3-я конференция Генетика старения и долголетия, 6-10 апреля 2014, Сочи. Клаудио Франчески На наш взгляд, в Сочи прошла одна из лучших конференций по биологии старения. В красивейшем месте нам удалось собрать 200 ученых из 31 страны. Об успехе конференции говорит тот факт что большинство участников все 4 дня находилось на докладах и круглых столах, с 9 утра до 9 вечера. Было просто невозможно оторваться от большинства лекций, с которыми выступили профессора из ведущих университетов, Гарварда, Стенфорда, Дьюка, а также из Лондона, Кембриджа, Рочестера, Кливленда, Болоньи и многих других.
Поделюсь некоторыми знаниями, которые почерпнул из двух докладов Клаудио Франчески (Университет Болоньи, Италия), одного из главных специалистов Европы в вопросах геномики, эпигеномики и метаболомики долголетия человека.
Клаудио Франчески рассматривает человеческий орагинизм как метаорганизм - сообщество микроорганизмов и человека. Стало очевидным, что долголетие человека определяется взаимодействием трех генетик: генов ядерной ДНК, митохондриальной ДНК и генов микробиома. Все три генетики находятся в сложном взаимодействии между собой, образом жизни и окружающей средой.
Наследственная природа долголетия человека подтверждается тем, что достаточно одного родителя-долгожителя, чтобы иметь более высокую вероятность дожить до 100 лет. Исследование ядерного генома долгожителей (>90 лет) выявило связь долголетия с аллелями генов APOE и EBP1. Однонуклеотидная замена в гене ApoE, регулирующего соотношение липопротеинов в крови, rs4420638 резко увеличивает риск смертности от всех возраст-зависимых причин. Напротив, носители rs2149954 (T) в гене EBP1, участвующем в передаче сигналов факторов роста, имеют сниженный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Долгожители также выделяются отсутствием инсулинорезистентности. Пониженный уровень IGF-1 у столетних долгожителей снижает вероятность образования рака, но предрасполагает к саркопении. Замена rs7903146 в гене TCF7L2 ассоциирована с диабетом 2 типа.
В геноме митохондрий выявлены мутации в субъединицах комплекса I электронотранспортной цепи и генах tRNA, оказывающие положительный эффект на долголетие. Наоборот, показано пагубное влияние мутаций, когда они одновременно присутствуют в субъединицах комплекса I и III и комплекса I и V.
В кишечнике, ротовой полости, глотке, уро-генитальном тракте и на коже обитают сотни триллионов бактерий, принадлежащих к различным группам прокариот (фирмикуты, бактериоиды, протеобактерии, актинобактерии, фузобактерии и др.). Поскольку большинство из них не может существовать в микробиологической культуре, изучение разнообразия видов микробиоты стало возможно лишь в последнее время благодаря появлению метагеномного подхода, основанного на секвенировании ДНК микроорганизмов. Таким образом, третья "генетика долголетия" нацелена на выяснение биоразнообразия микробиома человека для последующей терапевтической его коррекции. Микробиота, обитающая в кишечнике, играет важные функции: защищает от патогенов, стимулирует лимфоидную систему и иммунитет, вырабатывает необходимые витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и утилизирует неперевариваемые собственными ферментами человека компоненты пищи, питает и стимулирует клетки слизистой кишечника. Нарушение кишечной микробиоты ассоциировано с воспалительными заболеваниями кишечника, ожирением, диабетом (тип 1 и 2), сердечно-сосудистыми заболеваниями, атопией / аллергией, колоректальным раком. Известны даже ассоциации с растройствами центральной нервной системы - депрессией, аутизмом, болезнью Альцгеймера, деменцией, рассеянным склерозом. Несмотря на кажущуюся неочевидность связи микробиоты с функционированием головного мозга, известно, что индуцируемое патогенной микрофлорой системное воспаление приводит к активации глиальных клеток мозга и воспалительным процессам в самой нервной ткани, способствующим снижению когнитивных способностей. C возрастом происходит изменение разнообразия микробиоты кишечника. Прежде всего, наблюдается снижение разнообразия некоторых клостридий и бифидобактерий и увеличение - среди патогенных факультативных анаэробных видов протеобактерий и бацилл. Изменения приводят к увеличению доли патобионтов и образованию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8). С другой стороны, провоспалительные процессы в организме также вызывают изменения в составе микробиоты. В кишечнике долгожителей более распространены виды бактерий родов Escherichia и Ruminococcus по сравнению с пожилыми людьми.
Во втором докладе Клаудио Франчески рассмотрел подходы к поиску биомаркеров старения человека. Основная проблема в разработке биомаркеров биологического возраста и оценки эффективности противовозрастных вмешательств заключается, по мнению Франчески, в высокой индивидуальной вариабельности измеряемых параметров в популяции и в различиях в скорости старения между различными индивидуумами. Франчески исследует гликомные, эпигенетические и метаболомные биомаркеры биологического возраста. С возрастом происходит постепенное изменение уровней N-гликанов: увеличение NGA2F гликанов и снижение NA2F гликанов. Увеличение их соотношения рассматривается как новый биомаркер старения (GlycoAgeTest). Данные изменения, по-видимому, отражают старение иммунной системы.
При исследовании эпигенетических изменений выявлена значительная корреляция между возрастом и уровнями метилирования CpG островков генов ELOVL2 (синтез омега-3 и омега-6 жирных кислот), FHL2 (транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку клеток) и PENK (предшественник энкефалина).
В результате реализации европейского проекта MARK-AGE разработано около 300 метаболомных биомаркеров биологического возраста, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом. С возрастом изменяется уровень циркулирующих в сыворотке крови триптофана, лизо-фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, сфингомиелинов, некоторых глицерофосфолипидов, про- и антивоспалительных эйкозаноидов. В то же время, долгожители характеризуются заметными отличиями в метаболомном профиле (аминокислот и липидов) по сравнению с пожилыми людьми. У 100-летних долгожителей относительно ниже уровень глицерофосфохолина и выше - N-ацетилгликопротеинов (NAC), глутамина, цитрата и креатинина. Таким образом, Франчески наблюдал, что долгожители характеризуются характерным метаболическим фенотипом.
Молекулярные повреждения тканей при старении сопровождаются выходом в кровь повреждение-ассоциированных макромолекул, вызывающих системное воспаление. Повреждение митохондрий, в частности, сопровождается выбросом формиловых пептидов, которые связываются с рецепторами FPR-1 и циркулирующих мтДНК, связывающихся с TLR-9. Акативация данных рецепторов запускает врожденный иммунитет и воспаление, так как эти продукты схожи с факторами, сопровождающими бактериальное заражение.
Поделюсь некоторыми знаниями, которые почерпнул из двух докладов Клаудио Франчески (Университет Болоньи, Италия), одного из главных специалистов Европы в вопросах геномики, эпигеномики и метаболомики долголетия человека.
Клаудио Франчески рассматривает человеческий орагинизм как метаорганизм - сообщество микроорганизмов и человека. Стало очевидным, что долголетие человека определяется взаимодействием трех генетик: генов ядерной ДНК, митохондриальной ДНК и генов микробиома. Все три генетики находятся в сложном взаимодействии между собой, образом жизни и окружающей средой.
Наследственная природа долголетия человека подтверждается тем, что достаточно одного родителя-долгожителя, чтобы иметь более высокую вероятность дожить до 100 лет. Исследование ядерного генома долгожителей (>90 лет) выявило связь долголетия с аллелями генов APOE и EBP1. Однонуклеотидная замена в гене ApoE, регулирующего соотношение липопротеинов в крови, rs4420638 резко увеличивает риск смертности от всех возраст-зависимых причин. Напротив, носители rs2149954 (T) в гене EBP1, участвующем в передаче сигналов факторов роста, имеют сниженный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Долгожители также выделяются отсутствием инсулинорезистентности. Пониженный уровень IGF-1 у столетних долгожителей снижает вероятность образования рака, но предрасполагает к саркопении. Замена rs7903146 в гене TCF7L2 ассоциирована с диабетом 2 типа.
В геноме митохондрий выявлены мутации в субъединицах комплекса I электронотранспортной цепи и генах tRNA, оказывающие положительный эффект на долголетие. Наоборот, показано пагубное влияние мутаций, когда они одновременно присутствуют в субъединицах комплекса I и III и комплекса I и V.
В кишечнике, ротовой полости, глотке, уро-генитальном тракте и на коже обитают сотни триллионов бактерий, принадлежащих к различным группам прокариот (фирмикуты, бактериоиды, протеобактерии, актинобактерии, фузобактерии и др.). Поскольку большинство из них не может существовать в микробиологической культуре, изучение разнообразия видов микробиоты стало возможно лишь в последнее время благодаря появлению метагеномного подхода, основанного на секвенировании ДНК микроорганизмов. Таким образом, третья "генетика долголетия" нацелена на выяснение биоразнообразия микробиома человека для последующей терапевтической его коррекции. Микробиота, обитающая в кишечнике, играет важные функции: защищает от патогенов, стимулирует лимфоидную систему и иммунитет, вырабатывает необходимые витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и утилизирует неперевариваемые собственными ферментами человека компоненты пищи, питает и стимулирует клетки слизистой кишечника. Нарушение кишечной микробиоты ассоциировано с воспалительными заболеваниями кишечника, ожирением, диабетом (тип 1 и 2), сердечно-сосудистыми заболеваниями, атопией / аллергией, колоректальным раком. Известны даже ассоциации с растройствами центральной нервной системы - депрессией, аутизмом, болезнью Альцгеймера, деменцией, рассеянным склерозом. Несмотря на кажущуюся неочевидность связи микробиоты с функционированием головного мозга, известно, что индуцируемое патогенной микрофлорой системное воспаление приводит к активации глиальных клеток мозга и воспалительным процессам в самой нервной ткани, способствующим снижению когнитивных способностей. C возрастом происходит изменение разнообразия микробиоты кишечника. Прежде всего, наблюдается снижение разнообразия некоторых клостридий и бифидобактерий и увеличение - среди патогенных факультативных анаэробных видов протеобактерий и бацилл. Изменения приводят к увеличению доли патобионтов и образованию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8). С другой стороны, провоспалительные процессы в организме также вызывают изменения в составе микробиоты. В кишечнике долгожителей более распространены виды бактерий родов Escherichia и Ruminococcus по сравнению с пожилыми людьми.
Во втором докладе Клаудио Франчески рассмотрел подходы к поиску биомаркеров старения человека. Основная проблема в разработке биомаркеров биологического возраста и оценки эффективности противовозрастных вмешательств заключается, по мнению Франчески, в высокой индивидуальной вариабельности измеряемых параметров в популяции и в различиях в скорости старения между различными индивидуумами. Франчески исследует гликомные, эпигенетические и метаболомные биомаркеры биологического возраста. С возрастом происходит постепенное изменение уровней N-гликанов: увеличение NGA2F гликанов и снижение NA2F гликанов. Увеличение их соотношения рассматривается как новый биомаркер старения (GlycoAgeTest). Данные изменения, по-видимому, отражают старение иммунной системы.
При исследовании эпигенетических изменений выявлена значительная корреляция между возрастом и уровнями метилирования CpG островков генов ELOVL2 (синтез омега-3 и омега-6 жирных кислот), FHL2 (транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку клеток) и PENK (предшественник энкефалина).
В результате реализации европейского проекта MARK-AGE разработано около 300 метаболомных биомаркеров биологического возраста, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом. С возрастом изменяется уровень циркулирующих в сыворотке крови триптофана, лизо-фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, сфингомиелинов, некоторых глицерофосфолипидов, про- и антивоспалительных эйкозаноидов. В то же время, долгожители характеризуются заметными отличиями в метаболомном профиле (аминокислот и липидов) по сравнению с пожилыми людьми. У 100-летних долгожителей относительно ниже уровень глицерофосфохолина и выше - N-ацетилгликопротеинов (NAC), глутамина, цитрата и креатинина. Таким образом, Франчески наблюдал, что долгожители характеризуются характерным метаболическим фенотипом.
Молекулярные повреждения тканей при старении сопровождаются выходом в кровь повреждение-ассоциированных макромолекул, вызывающих системное воспаление. Повреждение митохондрий, в частности, сопровождается выбросом формиловых пептидов, которые связываются с рецепторами FPR-1 и циркулирующих мтДНК, связывающихся с TLR-9. Акативация данных рецепторов запускает врожденный иммунитет и воспаление, так как эти продукты схожи с факторами, сопровождающими бактериальное заражение.
Комментарии (0)