Снова, снова, снова мы построим город

   Если бы я ранее почувствовал интригу в открытии такого противотуберкулёзного препарата как изониазид, я бы точно написал о нём серию эссе. Нигде в русскоязычной литературе этот вопрос не освещался, насколько я понимаю, а дело было в далёких сороковых-пятидесятых годах, когда события развивались весьма стремительно - не было ещё никаких жутких требований к безопасности лекарственных средств. Мне, если честно, порой даже трудно представить, какой арсенал лекарственных средств был бы у медиков, если бы такие жёсткие требования появились с самого начала. К сожалению, мало кто об этом задумывается. Все бдят о безопасности пациентов и забывают, что не было, нет и не будет никакой безопасности без риска. И чем меньше фундаментальных исследований в той или иной области человеческой биологии проведено, тем больше этот риск, потому как если не знаешь мишени, то вынужден заниматься ковровыми бомбардировками.
   Однако мне приходится в спешке готовить это сообщение по следующей причине. Мой безобидный пост о бедаквелине и смене парадигмы в фармакологических изысканиях вызвал у отдельных личностей странную реакцию. У меня завязалось некое подобие дискуссии с kodak2004, а потом по ссылке я нашёл ещё on_duty_doc, который гнобил недавно "изобретённый" Фармсинтезом противотуберкулёзный препарат "перхлозон ". Наверное, эти оппоненты могут похвастаться десятками разработанных препаратов, раз позволяют себе критиковать то, о чём имеют более чем скромное понятие. Наверное, они провели тщательное исследование, сравнили всю пользу и риск, имеют собственные доказательства? Да ничего подобного. Никаких весомых контраргументов у них нет.
   Уважаемый pharmazevt дал замечательные ссылки, которые позволили мне понять по крайней мере часть связанной с перхлозоном мистерии. Эх, хорошие бы получились рассказы, ну да ладно - всего в этой жизни не успеть.
   Когда зашла речь о перхлозоне, я, честно говоря, сначала подумал, что это что-то уже существующее, поскольку его молекула представляет собой гибрид двух других известных уже более 50 лет молекул: изониазида и тиоацетозона. Сравните сами - это сходство обнаружит даже ребёнок:

   Такой подход к конструированию лекарств, когда 1 новое является составной частью 2 старых, ни в коей мере не нов. Вот вам, пожалуйста, графическое резюме одной из статей в The Journal of Medicinal Chemistry, картинка одна к одному, можно сказать.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm301448p

   Я гуглил по переведённому c русского химическому названию перхлозона, но так ничего и не нагуглил, что показалось мне очень странным. Однако весьма помогла информация от pharmazevt. На самом деле изониазид произошёл от перхлозона, а не наоборот. И было это примерно так. Увы, теперь уже остановиться на именах и фамилиях и посмаковать детали не получится.
   Каша была заварена в послевоенной Германии. Было обнаружено, что определённой активностью в отношении микобактерий туберкулёза обладают тиазолы. Тиазолы синтезировались через тиосемикарбазоны, которые также было решено проверить на микобактерицидную активность. Эти соединения оказались активны. Всем известно, что немцы упорны и трудолюбивы, поэтому тиосемикарбазидный след прямо вывел Bayer на тропу клинических испытаний, итогом которых стало внедрение в клиническую практику тиоацетозона. Случилось это в далёком 1947 году.
   Двумя годами ранее было замечено, что развитие микробактерий туберкулёза подавляет витамин В2 - никотинамид. Тиоацетозон не блистал своим токсикологическим профилем, и было решено поисследовать тиосемикарбазоны изомерных формилпиридинов. Сыграл тиосемикарбазон γ-формилпиридина. В одном из его синтезов промежуточным веществом был гидразид альдегида. По аналогии проверили его активность. Всё получилось чики-пуки, аллилуйя, нате, вот вам изониазид. А тиосемикарбазон γ-формилпиридина (точнее, его перхлорат) - это и есть перхлозон. Какую-то доклинику сделали на мышах, в клинику препарат не пошёл и никакого развития не получил.

Схема синтеза тиосемикарбазона 4-формилпиридина. Источник с изменениями: кликнуть.

Антитуберкулёзная активность тиосемикарбазона изоникотинового альдегида в эксперименте. Источник: H.H. Fox//J. Org. Chem. 1958. Vol.23, p. 468-472.

   В 80-ых, когда микобактерия начала щёлкать изониазид как семки, начали скрести по сусекам и в сундуках у бабуси с дедусей. Оказалось, что микобактерия с множественной лекарственной устойчивостью тиосемикарбазонами ещё давятся. Поэтому извлечённую из загашников мумию оживили и пустили в клинику.
   Теперь по поводу отсутствия статей о перхлозоне в приличных журналах. Какие статьи? Какие журналы? Кто вас туда пустит? Всё самое основное уже сказано! Кому надо статьи и журналы - идёт в библиотеку и стряхивает пыль с подшивок 50-ых годов. Никаких научных прорывов с перхлозоном действительно нет. А нет прорывов - нет и передовиц в высокоимпактных журналах - добро пожаловать в мурзилки.
   И о токсичности.
   Да, перхлозон токсичен, и в клиническом испытании потребовалась отмена препарата примерно у каждого десятого испытуемого. А что, он должен быть конфеткой? Рак, простите, лечат химоружием. И это при том, что он, в отличие от тубика, не заразен. К слову о заразности: с точки зрения медицины США, например, существование противотуберкулёзных диспансеров считается большой глупостью и нарушением принципа "не навреди", а также основных постулатов эпидемиологии.
   По всей вероятности, перхлозон унаследовал свою токсичность от папаши тиоацетозона. Тем не менее, в клиническом испытании перхлозона, проведённом в России, о смертях не сообщается (в отличии, кстати, от смертей на фоне приёма бедаквелина). Ответ на вопрос о том, почему токсичен тиоацетозон, даст понимание причины токсичности перхлозона. Первое, что надо заподозрить в случае лекарств, не имеющих мишеней в макроорганизме - это токсичные метаболиты. Вспоминая то, о чём я говорил, можно написать такие метаболические пути:
- деацетилирование, обнажающее аминогруппу, которая склонна окислятся с образование токсичных нитрозосоединений, образование хиноидной структуры не просматривается;
- гидролитическое расщепление ведёт к синтетическому предшественнику 4-формилпиридину и далее к кислоте, эти метаболиты не особо токсичны. Правда, при этом высвобождается тиосемикарбазид - судорожный яд, которым травят грызунов. Сказать, какой вклад вносит этот путь метаболизма, тяжело, но почему-то думаю, что небольшой;
- очень любит окисляться в организме низковалентная сера. Тиоацетозон - пролекарство, которое окисляется микобактерией в высокореакционноспособную частицу, которая, судя по всему, потом её и глушит. Показано, что тоже самое может происходит и в организме человека. А далее как в сказке с парацетамола - истощение детоксикатора глутатиона и печени становится совсем бо-бо. Некрозы и аллергические реакции - в придачу.

Возможные пути метаболизма тиоацетозона.

   Очевидно, первый путь метаболизма для перхлозона не возможен - нет ацильных групп, нем аминогрупп. А вот последний путь скорее всего и является ответственным за его токсичность.
   Оценить соотношение риск/польза я, к сожалению, не могу, для этого у меня мало знаний и информации. Но очевидно, что себестоимость препарата очень низкая (в отличие от бедаквалина с двумя хиральными центрами) и круг потенциальных потребителей у него широк. К сожалению, как и в случае бедаквелина, единичные мутации в окисляющем ферменте - и препарат работать не будет.
   Спасибо за внимание.