Итак, уважаемые читатели, настало время вновь поговорить об антибиотиках. Тема эта оказалась (собственно, как я и предполагал), несмотря на отсутствие комментариев, животрепещущей. На полпути останавливаться, следовательно, не буду и, стало быть, продолжу. Предыдущая часть -
тут.
Знаю, что некоторые из вас с весомой долей скептицизма относятся к блогопрепровождению таких
как я.
Смею предположить, кто-то может считать, что делиться медицинским знанием с простыми смертными может только врач. Что ж, на первый взгляд мнение такое выглядит вполне логичным, ведь кто как не врач в своей каждодневной практике использует это знание? Кто как не он лучше всего знает все показания, противопоказания, дозировки, побочные эффекты и другие особенности назначения и действия того или иного лекарственного средства?
Только вот ещё до того, как врач представит себе существование какого-либо лекарственного средства, мои коллеги уже трудятся над ним, не покладая рук, прикидывая его взаимодействие с биологической мишенью и создавая сотни и тысячи аналогов того, что потом будет красоваться на миллионах рецептах вслед за неизменным "Recipe". Но прежде чем скормить кому-то пирожок,
его-таки надо испечь.
Другие недвусмысленно и неоднократно дают понять, что просвещать армаду жаждущих узнать - фричество занятие недостойное ни армады, ни просветителя. Что ж, не суждено мне попасть в их сакральный мир избранных, где великие гуру не тешат своё самолюбие пересказом давно известного! Буду оставаться в своём профанном, где есть место неакадемическим высказываниям, насмешкам над великими мира сего и переливанию из пустого в порожнее.
Идите, уважаемые, читайте учебники сами. Только там вы найдёте истинное и незамутнённое гордыней суперхимика знание. Только там вас заставят задуматься над прочитанным и углубиться в проблему. Только там на каждой странице - великолепные исторические ракурсы, замечательный слог и актуальные примеры. Только там перед вами раскроется весь смысл того, что называется "научное познание". А я, горемыка, буду подбирателем крошек с изобильного
стола, весь вкус яств которого попробовать мне, увы, не суждено, обитая в моих мало плодородных полях, куда не снизойдёт опуститься ни одно светило.
Итак, в прошлый раз мы поговорили я рассказал о том, каким образом пытались преодолеть устойчивость антибиотиков пенициллинового ряда к пенициллиназам - ферментам микробной клетки, которые их расщепляют. Мы остановились на том, что рассмотрели существующие на сегодняшний день
комбинации ингибиторов пенициллиназ и пенициллинов.
Защищённые пенициллины оказались хороши для внебольничных инфекций. Многим же больничным микробам, которые уже не могут жить без антибиотиков, все эти лекарства оказались вполне по зубам. К разговору о зубах мы ещё вернёмся, а сейчас - о новом классе антимикробных
препаратов.
Цефалоспорины.
Я не буду вдаваться, вопреки традициям блога, в исторические нюансы. Скажу только, что представители этого класса антибиотиков так же, как и пенициллины, были выделены из грибков, в данном случае, нетрудно догадаться, рода Cephalosporium. Вот общая структура этого класса антибиотиков:
Довольно быстро было замечено, что, несмотря на схожую с пенициллинами структуру, цефалоспорины активны в отношении микроорганизмов, вырабатывающих сериновые пенициллиназы.
Может, кто-то сможет предположить, почему так происходит?
На примере цефалоспоринов попробую показать, что человечество прошло большой и тяжёлый путь к простой истине: "природа не терпит пустоты". Избавляя больное тело от чувствительной вредоносной микрофлоры, мы освобождаем свято место для устойчивой, а её выгнать на порядок сложнее. Хотя с эпитетами "большой и тяжёлый" я погорячился. Шагать было не так сложно, так как много закономерностей было почерпнуто при разработке пенициллинов.
А пока - долгожданные ответы на предыдущие вопросы.
1. Уреидопенициллины. Наличие остатков мочевины - это, прежде всего, обилие амидных фрагментов, которые мимикрируют (ми-ми-ми) под пептидные связи, что позволяет антибиотику удачно проскочить в активный центр транспептидазы и навсегда там остаться. Ну и плюс повышение полярности, что хорошо для проникновение в грам-отрицательные микроорганизмы - синегнойку, там, кишпалку.
2. Кислотоустойчивость.
acidberry10 оказалась близка к правильному ответу, но не сразу. Правда, вопрос очень сложный, я сам бы на него не ответил. Дело не в аминогруппе как таковой, а в электроноакцепторных свойствах ацильного остатка. Чем они выше, тем лучше. Связано
это с тем, что в кислой среде разрушение β-лактамного кольца происходит из-за специфической внутримолекулярной реакции. А электроноакцепторные группы, к которым относится и протонированная аминогруппа с её -I-эффектом, её протекание затрудняют:
Внутримолекулярная реакция разложения β-лактамных антибиотиков.
3. Амокси и ампи. На самом деле это самый сложный и очень сложный вопрос. Его я решил задать, предварительно не обременяя себя поиском ответа. А теперь вот приходится самому ломать над ним голову. Те, кто пришёл в процессе его решения к тем же выводам, что и я, могут себя поздравить - вы очень хорошо знаете фармакологию и фармацию (о, как я круто себя незаметно похвалил!).Начнём по порядку.
Биодоступность - это относительная величина, которая показывает, насколько хорошо лекарство проникает в биологические жидкости организма при том или ином пути введения. Поскольку наиболее простой для исследования биологической жидкостью является кровь, то за 100 % принимают биодоступность вещества при его внутривенном введении. Если просто, то суть измерения биодоступности сводится к внутривенному и иному введении исследуемого лекарства в организм с последующим сравнении его концентраций, найдённых в крови при выше указанных путях введения.
Один из наиболее простых путей введения лекарственного средства в организм - это пероральный, т.е. через рот. Поэтому неудивительно, что биодоступность лекарственного вещества, заключённого в форму таблеток, или капсул, или драже интересует врачей больше всего.
На пути из таблетки в кровь лекарству предстоит преодолеть множество препонов, главные из которых, понятное дело, желудочно-кишечный тракт, в котором происходит всасывание лекарственного вещества, а также печень, в которой лекарственное средство может подвергнуться метаболизму. О последнем я много писал, за что даже удостоился некой премии. Так что рекламирую: часть 1, часть 2, часть 3 и часть 4.
Основной барьер лекарственного средства на пути из желудочно-кишечного тракта в кровь - это оболочка эпителиальных клеток кишечника, которая, как и оболочка всякой животной клетки, состоит из жироподобных веществ - липидов, защищающей её от ненужных и вредных веществ.
Транспорт веществ через эту оболочку происходит двумя принципиально различными путями - самопроизвольно, под действием диффузии, либо под действием специальных белков-переносчиков. Первый соответственно называется пассивным, а второй - активным. Естественно, природе белки-переносчики для антибиотиков (и вообще для любых лекарственных средств) в кишечном эпителии не нужны. Их содержание - дорогое удовольствие, так как такие белки требуют для работы затрат энергии, поэтому задействованы для переноса тех веществ, которые организму жизненно необходимы. Это, как правило, питательные вещества, витамины, гормоны (если речь идёт о межклеточном транспорте) и т.п. Так что в первом приближении стоит предположить, что лекарственные средства попадают в клетку путём диффузии.
Для того, чтобы веществу проникнуть в клетку сквозь липидную оболочку, оно должно быть в определённой степени жирорастворимым. Если жирорастворимость будет недостаточной, вещество в мембрану не войдёт и останется в просвете кишечника, а если она будет чрезмерно высокой, оно из мембраны не выйдет и также не попадёт в кровь. Таким образом, нужен баланс. Кстати, научный синоним слова жирорастворимость - это липофильность.
acidberry10 предположила, что введение гидроксильной группы в молекулу амоксициллина повышает его липофильность. С химической точки зрения это не так, а если точнее, то наоборот. Гидроксильная группа придаёт молекуле гидрофильность и повышает за счёт дополнительной
возможности образования водородной связи его сродство к воде, но никак не к липидам.К счастью, химиками достаточно давно придумана количественная характеристика липофильности - это логарифм коэффициента распределения вещества между октанолом-1 (жирный спирт, имитирующий неполярную липидную фазу) и водой (log P). Чем эта величина выше, тем более липофильно вещество. Для амоксициллина эта величина составляет 0,87, а для ампициллина - 1,35. Собственно, всё это подтверждает мои рассуждения выше, а вывод следует такой: биодоступность амоксициллина лучше не из-за его высокой липофильности.
Далее я начал задумываться о том, что, может, амоксициллин, хоть и сравнительно менее растворим в жирах, гораздо более, чем ампициллин, растворим в воде в абсолютном значении? Ведь если вещество очень плохо растворимо в воде, то оно тоже будет плохо всасываться в пищеварительном тракте, так как просто не сможет перейти из твёрдой фазы таблетки в водную фазу. Однако экспериментально это предположение не подтверждается. При любых физиологических значениях рН, достигаемых в желудочно-кишечном тракте, ампициллин существо более растворим в воде, нежели амоксициллин.
Растворимость амоксициллина тригидрата (белые квадраты) и ампициллина тригидрата (чёрные кружки) в воде при различных значениях рН. Источник: A. Tsuji et al//Journal of Pharmaceutical Science. 1978, vol. 67, № 8, p. 1059-1066.
Объяснение этому факту, когда он стал известен, найти, в принципе, можно. Похоже, что введение дополнительной гидроксильной группы увеличивает межмолекулярное взаимодействие в кристаллической фазе, и энергия этого взаимодействия сильнее, чем энергия взаимодействия молекул амоксициллина с водой.Итак, поскольку с помощью простых гипотез объяснить повышенную биодоступность амоксициллина не удаётся, остаётся прийти к выводу, что, скорее всего, неверной оказалась первая предпосылка: "лекарственные средства попадают в клетку путём диффузии". Выше перечисленные факты дают основание полагать, что в мембране энтероцитов (эпителиальных клеток кишечника) существует некий переносчик, который весьма активно транспортирует в кровь амоксициллин и гораздо менее активно - ампициллин.
Литературные данные подтверждают такое предположение. Оказалось, что мембраны энтероцитов содержат переносчики дипептидов и трипептидов - молекул, состоящих из 2 и 3 остатков аминокислот соответственно. Такие молекулы получаются при переваривании белков. Пенициллины структурно очень похожи на аминокислоты (потому они и работают как антибиотики - транспептидаза принимает их за остатки аминокислот и затаскивает в свой активный центр), поэтому могут переноситься в кровь таким же способом. Вот и получается, что сродство к такому переносчику у амоксициллина больше, чем у ампициллина, отсюда и разница в их биодоступности.
Между прочим, учитывая, что транспорт антибиотиков сопряжён с работой протонного насоса и Na-K-АТФ-азой, многие лекарства, блокирующие работу этих насосов, существенно влияют на биодоступность аминопенициллинов.
Транспортные системы энтероцита. Источник: A. H. Dantzig//Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, vol. 23, p. 63-67.
Комментарии (0)