I'll put your poison in my veins

   
   Но прежде - ответы на вопросы предыдущей части.
   Некоторые из вас, а конкретно, berzhitskaya, правильно предположили, что изменение спектра активности пенициллинов связано с изменением их проницаемости через оболочку микробной клетки. Гидрофилизация молекулы, будь-то введение кислотной (в карбоксипенициллинах) или оснОвной групп (аминопенициллины, осациллин), увеличивает проницаемость их через оболочку грамотрицательных бактерий.
   Другие из вас, а конкретно, berzhitskaya,также правильно определили причину чувствительности многих (теперь приходится уточнять - невнутрибольничных) штаммов к нафциллину, метициллину и оксацилинну. Объёмный замеcтитель "ацильной" части молекулы мешает ферменту пенициллиназе связаться с молекулой пенициллина и разорвать амидную связь. В таком случае принято говорить, что объёмные заместители создают стерические затруднения.
   А теперь ещё парочку вопросов по предыдущей части, раз вы так хорошо справились.
   1. Скажите, почему, на ваш взгляд, у ампициллина биодоступность ниже, чем у амоксициллина?
   2. Почему аминопенициллины и оксациллин являются кислотоустойчивыми?
   Напомню, остался нерешённым вопрос об уреидопенициллинах.
   В прошлый раз я неосторожно заметил, что в современной клинической медицине пенициллины - прочитанная книга. И я не имел ввиду ничего обидного, просто этот класс соединений стал очень хорошо изучен и с большего исчерпал себя как источник новых препаратов.
   Но об одном нюансе сказать всё же стоит.
   Одним из направлений модификации пенициллинов явилось создание молекул с объёмными заместителями в ацильной части молекулы с целью защиты от атаки со стороны пенициллиназ. Но повысить устойчивость пенициллинов к этому ферменту можно и другим способом.
   Фермент можно просто заингибировать - заблокировать его, чтобы он потерял свою активность. И такие ингибиторы были найдены. Но прежде - немного классификационных моментов.
   Антибиотики - это обширнейшая группа соединений, у которых всего один объединяющий признак: это вещества, выделяемые одними микроорганизмами для подавления других. В настоящее время принято к антибиотикам относить и полусинтетические аналоги, полученные модификацией природных соединений. Среди обывателей, да и в медицинской практике, применение антибиотиков ассоциируется прежде всего с инфекционными заболеваниями, но это не совсем правильно. Есть ещё противоопухолевые антибиотики, а также антибиотики-иммуносупрессанты.
   Но мы вернёмся к нашим баранам. Классификация антимикробных антибиотиков основана на их химическом строении. В предыдущем посте я рассказывал о пенициллинах. Эти вещества входят в более широкую группу β-лактамных антибиотиков, куда помимо пенициллинов входят цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы и монобактамы. Выглядит это всё примерно так:
АНТИБИОТИКИ:
...
- β-лактамы
   - пенициллины;
      - первого поколения (бензилпенициллин, феноксиметилпенициилин);
      - расширеннного спектра действия (ампициллин, амоксициллин);
      - пенициллиназоустойчивые (изоксазоловые, с другими объёмными заместителями);
      - активные в отношении грамотрицательных (уреидопенициллины, карбоксипенициллины).
   - цефалоспорины;
   - цефамицины;
   - карбапенемы;
   - монобактамы.
...
   Так вот, ближе к телу, об ингибиторах пенициллиназ. Оказалось, что эти ингибиторы также относятся к β-лактамам. Своя собственная антимикробная активность у них тоже имеется, но вот пенициллиназы они блокируют лучше всего (правда, увы, далеко не все). В клинической практике получили широкое применение следующие ингибиторы пенициллиназ, знакомьтесь:

   Выше перечисленные вещества являются природными или были созданы на основе природных аналогов. На их примере можно снова рассказать о принципе действия ингибиторов ферментов, применяемых в медицине и о способах их конструирования. Напомню, ранее я касался этих моментов на примере виагры и гливека.
   Итак, что бросается в глаза?
   Первое - все ингибиторы очень похожи на сами пенициллины. Второе - они не содержат ацильного фрагмента, соединённого с β-лактамным кольцом. Молекулы, кажется, так и говорят пенициллиназам: "Ближе, бандерлоги, ближе, вам ничего не мешает, у меня нет ацильного остатка!" Третье - все они имеют второе модифицированное кольцо. Клавулановая кислота не содержит серы, а сульбактам и тазобактам являются сульфонами.
   Конструирование ингибиторов ферментов, конечно, - тема в медицинской химии очень обширная и очень важная, рассказывать о ней можно очень много, но я остановлюсь на трёх принципиальных моментах.
   1. Ингибиторы могут действовать в том же месте, где "обрабатывается" и субстрат, т.е. в активном центре, могут действовать в другом специфическом месте (к примеру, так называемые аллостерические ингибиторы), а могут вообще работать методом ковровых бомбардировок.
   2. В случае, если ингибитор работает в активном центре, для него желательно быть структурно похожим на субстрат, чтобы быть заглоченным ферментом.
   3. Способов, которым приостанавливается работа фермента, также существует множество. К примеру, ингибитор может не иметь связей, на которые действует фермент. Тогда он тупо сидит в активном центре. Типа не тот ключ в замок засунули. Но он может необратимо прореагировать с ферментов, прочно с ним связавшись. Типа не тот ключ засунули, а потом ещё и сломали, чтобы достать нельзя было.
   Наиболее изучен процесс ингибирования пенициллиназы клавулановой кислотой.
   В активном центре многих гидролаз, к которым относится этот микробный фермент, находятся остатки аминокислоты серина, таким образом, я буду вести речь об ингибировании сериновых гидролаз.
   Сначала ничего не подозревающий фермент захватывает клавулановую кислоту за ногу и присоединяется к ней серином, находящимся в 70-ом положении полипептидной цепочки, при этом происходит раскрытие β-лактамного цикла. Ферменты, в принципе, работают быстро, но химические изменения в маленьких молекулах происходят ещё быстрее. Пока пенициллиназа готовиться отсоединиться и оставить, как она, бандюга, думала, от клавулановой кислоты рожки и ножки, происходит следующее. Сначала раскрывается пятичленный цикл, который по сути представляет собой такой аминоацеталь. Как вы понимаете, с обычными пенициллинами такое не прокатывает - в их случае пятичленный цикл представляет собой аминотиоацеталь, а тиоацетали, как вы знаете, слетают с карбонильной группы ох как тяжело - в тонком синтезе нужен катализ солями ртути.

Механизм ингибирования пенициллиназы клавулановой кислотой. Источник: С. Therrien, R.C. Levesque//FEMS Microbiol. Rev. 2000, vol. 24, p. 251-262, с изменениями

   Короче, пока пенициллиназа жуёт выставленный в качестве приманки β-лактамный цикл, клавулановая кислота сама хватает фермент за сериновую ногу, 130-ую по счёту, и прочно клинит активный центр. В конечном счёте всё это напоминает ситуацию, когда вместо жвачки вам подсовывают клей - пару движений челюстями и всё.
   Над механизмом ингибирования пенициллиназ сульбактамом подумайте сами.
   Выше перечисленные ингибиторы успешно комбинируют с различными антибиотиками, получая лекарственные средства, которые могут применяться для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, вырабатывающими пенициллиназы узкого спектра действия. Комбинации вот такие:

Антибиотик	Клавулановая кислота	Сульбактам	Тазобактам
Амоксициллин	+	+	-
Ампициллин	-	+	-
Пиперациллин	-	-	+
Тикарциллин	+	-	-

   Кстати, теперь ВЫ меня просветите: почему ТОЛЬКО такие комбинации? Фармакокинетика?