The Hardest Part

Everything I know is wrong
Everything I do, it's just comes undone
And everything is torn apart

Oh and it’s the hardest part
That’s the hardest part
Yeah that’s the hardest part
That’s the hardest part

Coldplay.
The Hardest Part.

   
   Какая-то добрая душа, видимо, желая потешить моё самолюбие процветания моему блогу, определила серию опусов о фармакокинетике (1,2,3) на очередной, третий по счёту за мою блогерскую жизнь, конкурс научных блогов. Ну что же. Как говорится, Бог троицу любит. Поскольку конкурсантов в этом году немного, дайте белорусу хотя бы третье место - голосуйте за меня изо всех сил, поддержите, как говорится, заканчивающую начинающую акулку пёрышка дельфинёнка клавиатуры, не дайте загнуться фаллическим символам! :-)))))
   А я вам за это 4-ую обещанную часть фармакокинетических заметок презенту-у-у-ю!..
   
   Итак, нас с вами отличает не только цвет глаз и размеры (и, собственно, наличие) некоторых важных, описанных в предыдущем абзаце органов, но и способность по-разному метаболизировать лекарственные средства. Способность эта заложена по большей части генетически и определяется особенностями генов, кодирующих ферменты, которые и задействованы в лекарственном метаболизме, т.е. в реакциях 1 и 2 его фаз.
   В разных частях нашего тела основную работу 1 фазы метаболизма по зачистке организма от ксенобиотиков (т.е. чужеродных веществ) ведут ферменты, которые сокращённо именуют CYP - цитохром P450-зависимыми монооксигеназами. Понимать это надо следующим образом. Монооксигеназа - это разновидность окисдоредуктазы (фермента, катализирующего окислительно-восстановительную реакцию), которая присоединяет к субстрату (окисляемой молекуле) 1 (моно) атом кислорода. Цитохром P450-зависимая она потому, что окисление происходит при участии небелковой железосодержащей молекулы с максимумом поглощения при 450 нм (в связанном с СО виде) - цитохрома P450.
   Небольшая ремарка для самых умных. В лекарственном метаболизме 1 фазы задействованы, конечно, не только P450-зависимые монооксигеназы. Просто они основные на этом участке работы.
   Всяких разных CYP-ов в организме дофига, поэтому для них была разработана специальная номенклатура, разбивающая всё многообразие этих наноассенизаторов на семейства и подсемейства.
   Семейства обозначают арабской цифрой, подсемейства - буквами латинского алфавита, а конкретный фермент - снова арабской цифрой.
   Вот примерчик: CYP2D6. Таким образом закодирована цитохром P450-зависимая монооксигеназа из семейства 2, подсемейства - D, а сама она в этом подсемействе 6-ая по счёту. Last, but not least, как говорится. Всего таких ферментов в человеческом организме насчитывается около 60 штук. Как правило, каждая монооксигеназа специализируется на определённом круге субстратов, но часто строгой специфичности не наблюдается, и ферменты проявляют перекрёстную активность, будучи в состоянии окислять различные по структуре соединения.
   Это всё прекрасно и замечательно, но ни к фарме, ни к кинетике пока сильного отношения не имеет.
   Помимо всех прелестей человеческой индивидуальности, дарующей миру дельфинов клавиатуры гениев пера и прочих суперхимиков, есть у этой медальки и обратная, скрытая от посторонних глаз, не такая блестящая и не так ярко сияющая своей непогрешимой чистотой сторона.
   Итак. Чем отличаются наши ферментативные системы по утилизации всякого лекарственного хлама?
   Если у индивидуума фермента нету, то и переработка соответствующего субстрата становится либо невозможной, либо резко замедленной, если на помощь приходят другие ферменты, не слишком заточенные под тот или иной субстрат. Чем это чревато - понятно. Резко увеличивается время нахождения лекарственного средства в организме. Соответственно, в случае низкого терапевтического индекса (когда токсическая доза несильно отличается от терапевтической) организму может стать бо-бо. Люди, которые медленно утилизируют лекарственные средства, зовутся "медленные метаболизаторы".
   Возможна и обратная ситуация, т.е. наличие нескольких копий гена, кодирующих соответствующий фермент, которого будет много. В этих условиях концентрация лекарства в организме будет снижаться очень быстро и терапевтического эффекта можно не достичь. Люди, ферментные системы которых расщепляют лекарственные средства очень быстро, получили название "быстрые метболизаторы". Есть ещё и "сверхбыстрые метаболизаторы" .
   Часто один и тот же фермент из-за мутаций обладает у разных людей повышенной или пониженной активностью, что приводит к одной из описанных выше ситуаций.
   Ну а теперь примеры.
   CYP3A5. Цитохром Р450-зависимая оксидаза, зашифрованная как CYP3A5, принимает участие в метаболизме такого подавляющего иммунитет препарата как такролимус. У многих групп населения этот фермент не вырабатывается, так как ген CYP3A5 (гены обозначаются курсивом) молчит. Ничего страшного в этом нет, так как в силу широкой доброй души на подхвате прекрасно справляется родственный фермент CYP3A4. Однако у тех, кому всё же посчастливилось экспрессировать CYP3A5, риск получить отторжение пересаженного органа выше, потому что нужная для подавления трансплантационного иммунитета концентрация такролимуса быстро падает - дозу лекарства в этом случае надо увеличить.
   CYP2D6. Уже упомянутый мною фермент упомянут был, как вы понимаете, совсем не зря. Именно капризы этого фермента (а точнее, гена CYP2D6, который этот фермент кодирует) привели к тому, что с рынка было отозвано много препаратов, отличившейся своей повышенной токсичностью у медленных метаболизаторов.
   В виду того, что этот фермент цепляет ЛМГ (прим. легкомодифицируемая группа) ко многим субстратам, он подвержен очень сильной индивидуальной вариабельности.
   Описан случай отравления кодеинсодержащим препаратом у человека, который имел аж три копии гена этого фермента.
   Кодеин, как известно, является компонентом многих противокашлевых препаратов, так как он подавляет кашлевый центр. Это вещество представляет собой метиловый эфир морфина. CYP2D6 окисляет метильную группу оного, после чего она отлетает, и кодеин превращается в морфин, который уже не просто блокирует кашлевый центр, но и угнетает центр дыхательный, что, собственного говоря, и произошло.

Метаболизм кодеина. Вверху - кодеин, внизу - морфин, посередине - CYP2D6. Источник: кликнуть.