Занимательная фармакокинетика. Часть 1

   Много я обещал рассказать о лекарствах, да вот приходится отказываться от одних планов. :-( В угоду другим! :-) Как я когда-то писал, наука фармакология имеет две ипостаси: она изучает как действие лекарств на организм, так и действие организма на лекарства. В своих рассказах об истории фармации и фармакологии я, в основном, затрагивал первый аспект. Но есть у меня посты и о фармакодинамике: вот один, а вот и совсем недавний второй.
   Расскажу о фармакокинетике чуть поподробнее. Разумеется, с химическим уклоном, как вы любите я люблю.
   Естественно, изучать фармакокинетику начали не ради её самой. Наиболее очевидный интерес лежит на поверхности. Врачам надо врать знать, как быстро выводиться лекарство из организма, чтобы подобрать нужный режим его дозирования (т.е. саму дозу и интервал между приёмами лекарства) и способ введения. :-)
   Но мне больше интересен другой аспект фармакокинетики, а именно - химическая модификация лечебной молекулы нашими телами.
   Собственно, цель у этой модификации - избавиться от ксенобиотика, чужеродного объекта, как можно быстрее. Существует стандартный набор средств для такой процедуры: так называемые первичный метаболизм и вторичный метаболизм. Суть этих стадий вкратце можно описать следующими фразами. Сначала (в фазе функционализации) в молекуле лекарственного средства, если оно липофильное (гидрофобное), т.е. плохо растворимое в воде, надо создать "зацепку", легко модифицируемую группу (ЛМГ - мой термин), к которой на второй стадии (в фазе конъюгации) пришпандоривается что-то сильно увеличивающее её растворимость, что позволит весело и задорно унести её с потоками мочи так далеко, как может себе позволить ваша фантазия. Вот примерчик:

На первой стадии метаболизма противоэпилептического фенитоина работают оксидазы, формируя ЛМГ, а данном случае - гидроксильную. А потом трансферазы вешают остаток глюкуроновой кислоты, приглашая метаболит на "выход", т.е. в почки. Источник: кликнуть.

Спектр превращений первичного метаболизма. Источник: кликнуть.

   Иногда ЛМГ можно не создавать - часто она уже запрятана в лекарстве, так что её приходится "обнажить" (в этом месте снова можно поработать фантазией). Так или иначе, в подавляющем большинстве случаев такая модификация сопровождается окислительно-восстановительными превращениями и происходит с участием ферментов оксидоредуктаз. Во вторичном метаболизме задействованы трансферазы, переносящие остатки, к примеру, глюкуроновой или серной кислот на ЛМГ. Вот ещё примеры:

http://dmd.aspetjournals.org/content/30/7/831/F1.large.jpg

   Конечно, моё описание сути метаболизма ксенобиотиков упрощённое. Иногда никакого изменения с молекулой лекарственного вещества не происходит, и оно благополучно покидает организм с желчью. Это не так весело, быстро и задорно, тут усилий надо приложить чуть побольше...
   Но что привлекает меня больше всего - так это такая модификация лекарственного вещества на стадии первичного метаболизма (реже - вторичного), которая придаёт его молекулам новые физиологические свойства. Часто это бывает полезно. Иногда даже оказывается, что именно метаболиты полностью и обуславливают действие лекарственного вещества. Тогда ту молекулу, которая изначально поступает в организм, называют "pro-drug", или "пролекарство". Польза от приёма такого пролекарства (в сравнении с употреблением активного метаболита) может быть в том, что из-за несиюминутности метаболизма действие постепенно образующегося метаболита длится в течение продолжительного периода времени. Вот, пожалуйста, примеры.
   Есть такое лекарство от аллергии - терфенадин (между прочим, запрещённое в США, Канаде и Великобритании, о чём я ещё, возможно, расскажу). Оказывается, его антигистаминное действие практически полностью обусловлено метаболитом. Попробуйте, не заглядывая под кат, предсказать место окислительной модификации терфенадина печёночными оксидазами ;-).

Терфенадин.

   

Несмотря на призывно завлекающие своими свободными пара-положениями фенильные группы, окислительная модификация молекулы терфенадина происходит с участием трет-бутильной группы, один из метилов которой последовательно окисляется до гидроксила, а потом и до карбоксила.

   А вот пример лекарства, которое активируется ферментами вторичного метаболизма - гипотензивное средство миноксидил (у которого обнаружился очень полезный побочный эффект, мальчики мужчины должны знать, особенно те, кто в минском метро часто ездит). Оказалось, что активатором калиевых каналов, открытие которых непосредственно и обуславливает снижение давления из-за расширения сосудов, является его сульфат:

N-оксиды могут модифицироваться в продукты вторичного метаболизма без дополнительной окислительной модификации.

   Между прочим, обезболивающее действие морфина опосредовано самим алкалоидом лишь отчасти. Существенно более активнее его 6-глюкуронид (а 3-глюкуронид анальгетической активности лишён).

Метаболизм морфина. Источник: вколоть кликнуть.

   Вторая полезная фишка связана с тем, что пролекарство может превращаться в активный метаболит только в поражённой ткани, из-за чего увеличивается избирательность его действия. На ум приходит, правда, лишь допотопный стильбэстрола дифосфат.
   Но есть и отрицательные моменты. Во-первых, если не предусмотреть образования активных метаболитов с активностью большей (или, по крайней мере, сравнимой), чем у исходной молекулы, можно запросто получить передозировку. Во-вторых, метаболиты могут иметь не просто отличную от родительской молекулы активность, но и обладать выраженной токсичностью, которая приводит к необратимым последствиям.
   Но об этом - в следующий раз.