Хинин. Часть 4

   Предыдущая часть тут.
   Наткнулся у dok_zlo в очередном обзоре на блог с инфографикой info_grafika. Мне очень понравилось, как в таком понятном стиле всякую всячину можно обыграть. До того понравилось, что самому так захотелось научиться. Потом, правда, я подумал, а зачем оно мне надо. Есть много учебников, где примерно в таком ключе информация и подаётся (по фармакологии, к примеру, могу рекомендовать такие: M. J. Neal Medical pharmacology at a glance; H. Lüllmann, K. Mohr, L. Hein, D. Bieger Color atlas of pharmacology.)
   Учебники - это очень полезно, но чересчур сухо и беспристрастно, поэтому скучно для того, кто, например, как я, читал их 5 лет подряд. Но, наверное, самое главное, что учебник - это как сахар-рафинад: калорий много, но очень приторно. В нём излагают только факты и очень редко рассказывают о способах их обнаружения. Поэтому если вы хотите погрузиться в водоворот истории науки с моими высокопрофессиональными комментариями, то читайте мой блог. :-)
   Да, вот так вот пост с плакатной картинкой подтолкнул меня продолжить серию рассказов о хинине.
       Я очень благодарен свой аудитории за моральную поддержку, за то, что она меня читает. :-) Фактически, я провожу в своём блоге неосознанный эксперимент, выясняя пропорции между научностью и доступностью при изложении материала. И чем дольше я пишу, тем чаще мне кажется, что я вот-вот перейду ту границу, когда первая сожрёт вторую, оставив от неё только рожки да ножки. Конечно, я стараюсь растянуть этот акт каннибализма, рассчитывая, что моя аудитория в какой-то мере растёт вместе с моими сообщениями, и прибегаю к некоторым приёмам, которые помогают вам продираться сквозь поток химической части моего сознания. Но, честно признаюсь, делать это сложно, так как восприятие химической информации требует определённого склада ума. Вот и сейчас мне кажется, что я слышу, как чьи-то челюсти вонзаются в нежную невинную плоть...клац...клац...клац...
   Ну что, ныряем в омут?
   Если вы помните, я вывел на сцену монстра тонкого органического синтеза 20 века, Нобелевского лауреата, чей подвиг будет очень сложно (если вообще возможно) повторить. Вудворд сумел синтезировать настолько сложные молекулы, что мне даже трудно подобрать сравнение, чтобы вы смогли оценить его крутизну.

Вудворд в молодости. Источник: кликнуть.

   Представьте, что у вас есть чёрный ящик, в котором лежит разобранный будильник. И перед вами стоит задание: собрать часы, не открывая его. Вы можете трясти этот ящик, переворачивать, подносить к нему магнит, бросать о землю, просвечивать рентгеном, но напрямую прикасаться к деталям вам нельзя. Вот примерно тем же самым занимался Вудворд, и занимаются химики-органики в настоящее время.
   Вы не можете взять и просто приставить к молекуле атом или группу атомов. Вам нужно создать такие условия и использовать такие реагенты и приёмы, чтобы химическая связь возникла в конкретном месте, чтобы не повредились остальные связи, чтобы превращение затрагивало как можно больше молекул исходного вещества и чтобы новые вещества можно было выделить из реакционной смеси и показать всему миру. Ах да. Каждый раз нужно подтверждать, что вы держите в руках драгоценные миллиграммы именно пентахренилата натрия, а не гексахренилата или, упаси господи, тетрахренилата. Последнее в терминах выше описанного чёрного ящика примерно означает, что по звону перекатывающихся в нём деталей вы должны определять, правильным образом соединились шестерёнки или неправильным.
   Попробую рассказать на конкретном примере, как работал Вудворд.
   Итак, хинин. Как же к нему подступиться-то? С чего начинать-то?..

   Ранее я достаточно много рассказывал об обратной задаче, с которой на заре исследования алкалоидов сталкивались учёные - как по осколкам молекулы восстановить её структуру. Рассказывал я это не только с целью, что называется, простого информирования. Осколки, получаемые при деградации, т.е. разрушении молекулы часто подсказывают, как и на какие "смысловые" части нужно разделять молекулу с целью их последующего сшивания. Такой анализ, если вы помните, называется ретросинтетическим. Кстати, за разработку его концепции и воплощение в жизнь тоже получена Нобелевская премия.
   В принципе, если вы не пожалеете времени и перечитаете те небольшие рассказики о хинине, которые я уже опубликовал у себя (я их вынес недавно в прикреплённый верхний пост), то и сами, даже не будучи химиками, сообразите, на какие две "смысловые" части можно разбить молекулу хинина.
   

   Хотя мне кажется, он очевиден. Одна "смысловая" часть - это часть хининовой кислоты, а вторая - это мерохиненовая часть.
   Часть хининовой кислоты очень проста для синтеза. Молекула эта не содержит центров хиральности, т.е. совместима со своим зеркальным отражением и получается из доступных исходников за небольшое число стадий. Особого интереса её синтез не представляет, но для перфекционистов под катом я его всё же выкладываю.

   Ничего непонятного. Я, конечно, до этого бы не додумался, но мне, суперхимику, простительно. :-)

   А вот мерохиненовая часть молекулы - это уже на несколько порядков круче!
   Круче главным образом потому, что содержит целых 2 центра хиральности (хиральность - свойство объекта быть несовместимым со своим зеркальным изображением), которые представлены 2 атомами углерода, каждый из которых соединён с четырьмя другими разными заместителями. Это означает, напомню, что мерохиненовая "смысловая" часть может существовать в виде 4 пространственных изомеров, которые отличаются взаимным расположением атомов друг относительно друга. В этой четвёрке есть 2 пары, которые являются оптическим антиподами, т.е. соотносятся друг с другом, как зеркальные отображения. Если вы помните, они называются энантиомерами. Каждое вещество из одной пары энантиомеров по отношению с веществам другой пары энантиомерв является диастереомером.

Представьте, что связсь С-С (углерод-углерод), выделенная во всех четырёх соединениях красным, находится в плоскости рисунка. От этой связи отходят, как рога, по две экзоциклические (т.е. лежащие вне цикла) связи, которые на рисунках обозначены клиньями. Клин "жирный" означает, что связь направлена на вас, а клин "штриховой" - от вас. Таким образом, возможно 4 варианта расположения связей-рогов. Соединения, обведённые рамкой, относятся друг к другу как зеркальные отражения. Они называются энантиомерами. Любое соединение из одной рамки по отношению к любому соединению из другой рамки является диастереомером. Звёздочками обозначены хиральные центры - атомы углерода.

   Обо всём этом я уже тоже говорил, но напоминаю, так как это имеет непосредственное отношение к синтезу, который задумал Вудворд. Объясняю, какое.
   В те давние времена, когда начинал творить Вудворд, целенаправленно получать нужный энантиомер практически не умели. Но разделять энантиомеры умели.
   
   Кстати, этот способ развил Пастер. Если энантиомеры не различаются по физико-химическим свойствам, то их надо превратить в диастереомеры, а потом разделить по физико-химическим свойствам их. Простейшее такое свойство, которое известно каждому из вас и которое до сих пор применяется для разделения диастереомеров, - это растворимость.
   Итак, предположим, у нас есть 2 энантиомера А и А*, которые проявляют основные (щелочные) свойства. Смесь равных количеств таких энантиомеров называется, кстати, рацематом. Для того, чтобы разделить рацемат двух оснований, смешиваем его с энантиомерно чистой кислотой, т.е. одним из энантиомеров кислоты, например В. Получаем смесь солей АВ и А*В. Но соли уже будут по отношению друг к другу диастереомерами! Их можно раскристаллизовать по отдельности. Если, например, соль АВ будет растворяться хуже А*В, то при охлаждении насыщенного раствора она будет выделяться первой. Думаю, принцип вам понятен.

   Потом на каждую из солей АВ и А*В действуют сильным основанием и получают энантиомерно чистенькие А и А*. Красота!
   Если ещё раз посмотреть на мерохиненовый фрагмент, то обнаруживается следующее. Связи-рога, которые ведут к аллильному фрагменту и фрагменту, содержащему карбоксильную кислотную группу, могут находиться по одну сторону от цикла ("жирные" клинья, которые смотрят на нас или штриховые клинья, которые смотрят от нас, в верхней рамке), а могут - по разные (один клин - "жирный", а второй - штриховой, в нижней рамке). Очевидно, что Вудворда устраивало бы, чтобы в ходе синтеза реализовалась только первая ситуация. Как он с этим справился - читайте в следующей серии моего альманаха!