Хинин. Часть 3

   Несмотря на то, что стратегия современного органического синтеза была разработана только во 2-ой половине 20 века, первые осознанные попытки получения хинина предпринимались уже 10-20-ых годах прошлого столетия. Нетрудно догадаться, что у истоков таких попыток стоял Рабе, который смог определить структуру этого алкалоида.
   В те времена мои коллеги рассматривали сложную органическую молекулу как длинную цепочку. Ход их мыслей в процессе её синтеза был примерно таким. Сначала надо найти соединение, которое можно превратить в искомое добавлением всего 1 звена (такое соединение носит название "ближайший предшественник"). Потом надо определить, из чего и как получить в одной действие "ближайший предшественник" (т.е. отыскать ближайший предшественник ближайшего предшественника) и так далее. Схематично такой способ синтеза, который позже назвали неконвергентным, можно изобразить следующим образом:

   Недостаток этого подхода очевиден. Если где-то на полпути или даже на последних стадиях реакция не хотела протекать, то насмарку шла вся ранее проделанная работа, все предыдущие трудоёмкие ходы.
   Но вернёмся к хинину.
   Достаточно быстро синтетики порешили, что ближайшим предшественником хинина может служить соединение, которое я ранее неоднократно упоминал - хинотоксин. Вот его структурная формула:

   

В колбе - хинотоксин, коричневое масло.

   Не надо быть химиком и тем более гениальным, чтобы путём визуального сравнения структур хинина и хинотоксина определить последовательность шагов по превращению второго в первый. Представляю моим любопытствующим читателям почувствовать себя первобытными органиками-синтетиками и подумать надо этой последовательностью самим. Подсказкой пусть служит тот факт, что эту последовательность в наше время назвали С8-N подходом. А ответ, как всегда, - под катом.
   

   В принципе, осуществить ручками такую синтетическую цепочку в наши дни должен уметь каждый пятикурсник, претендующий на гордое звание "химик-органик". У Рабе на всё про всё ушло 10 (!) лет... Правда, надо понимать, что в течение этого времени он занимался и многими другими вещами.
   "Чего ж так долго?" - спросите вы? А вот чего. Теория реакционной способности органических соединений была в начале 20 века в зародыше, и предсказывать их поведение в различных превращениях не умели, поэтому приходилось действовать методом проб и ошибок.
   Современный химик знает: для того, чтобы соединить атом углерода № 8 и атом азота мерохиненовой части молекулы хинотоксина надо на первом создать (или усилить) положительный заряд, а на втором - отрицательный. Остальное природа, как говорится, сделает сама:

   Что интересно, Рабе в 1908 году предложил и опробовал на другом соединении (а в 1918 году применил к хинотоксину) на первый взгляд прямо противоположный способ через ж: первым делом он ослабил на азоте отрицательный заряд, а потом организовал на углероде отрицательный.
   Немецкий химик обработал хинотоксин бромноватистой кислотой (точнее, гипобромитом калия в среде сильной кислоты) и заменил атом водорода при азоте на атом брома:

   Упс! Как вы понимаете, отрицательный заряд на атоме азота только уменьшился, так как электроотрицательность брома (2,74) существенно выше электроотрицательности водорода (2,20).
   Следующим шагом под действием сильного основания (этилата натрия в этиловом спирте) от соседнего с карбонильной группой атома углерода отрывали атом водорода, отчего на углероде возникал отрицательный заряд.
   Снова упс! Опять Рабе, как нам кажется, идёт против природы.
   И только потом, когда в условиях реакции разделение зарядов стало классическим, или, как говорят коллеги, произошло обращение полярности, (если вы не потеряли нить моих рассуждений, на азоте мы должны усилить минус, а на С8 углероде - плюс), нужный цикл замкнулся:

   

В колбе - хининон.

   
   Как вы, уважаемые самые умные, понимаете, природу промежуточно образующихся в выше описанной реакции частиц, или, если уже заниматься распальцовкой как положено, степень разрыва связей в переходном состоянии, можно установить лишь в ходе специально спланированных кинетических исследований.
   Столь беспечно постулируемое мной образование карбоанионов может и не иметь места, а перемещение брома - проходить синхронно с отщеплением протона.
   То, как я вам тут изложил в 2-3 абзацах мытарства Рабе, только на бумаге выглядит легко (да и к тому же - только половина пути). Соединение, которое удалось получить немецкому синтетику на первой стадии (с выходом 11 %) называется хининон.
   Молекулы только на бумаге выглядят как образования, имеющие некую геометрическую жёсткость. На самом деле они находятся в непрерывном поступательном, колебательном и, что нам сейчас важно, вращательном движениях. И вращаются они не только как единое целое: существует вращение одной части молекулы относительно другой. В данном конкретном случае перед замыканием цикла почти ничто не мешает хинолиновой части молекулы повернуться вокруг связи С8-С4 таким образом, что после его замыкания образуется не только хининон, но и хинидинон, о чём Рабе мог догадываться, хотя и не знал наверняка:

   Следующий логический шаг в превращении хининона (содержащего, как вы помните, хинидинон) в хинин - восстановление карбонильной группы в спиртовую. Сегодня провести такое превращение можно сотней, если не больше, способов в зависимости от поставленной задачи и оcобенностей исходного соединения. Рабе поступил так, как умел, т.е. использовал порошок алюминия в щелочи - регаент, который прямо в настоящее время в тонком органическом синтезе применяется нечасто.
   Какими бы там ни были интимные подробности реакции порошка алюминию в щёлочи с хининоном, результат оказался не столь прекрасным. Алюминий в щёлочи - неселективный, как сегодня говорят, реагент, и он не отличает, какую сторону карбонильной группы восстанавливать (чтобы это не значило). Из-за этого в реакционной смеси в качестве продуктов реакции обитают целых 4 вещества. Два из них - хинин и эпихинин образуются из хининона, а два вторых - хинидин и эпихинидин - из хинидинона:

   Однако оставим на некоторое время заслуженного немецкого химика, на чьи плечи опирался не один нобелевский лауреат, и которого за любовь к коллегам и студентам последние прозвали ласковым прозвищем "Rabenvater" ("Папуля Рабе").
   Если вы помните, я вроде как должен быть перейти к рассказу о полном синтезе хинина, т.е. о синтезе из очень простых исходных молекул. То, что описано выше, на первый взгляд выглядит абсоютно бессмысленным. Хинотоксин получается путём обработки хинина кислотой, который их хинотоксина и пытался "сообразить" позже Рабе. Почему я так много времени уделил этим странным превращениям, будет ясно позже, когда на сцене покажется один из величайших органиков нашего времени, уж не буду вас томить, - Роберт Бёрнс Вудворд.