Предыдущая часть тут.
Как я уже говорил, Novartis начинал свои программы по поиску ингибиторов протеинкиназ не то, чтобы на полном энтузиазме, но и без
особой надежды на то, что CGP 57148 станет блокбастером. Кстати, блокбастер - это почти официальный термин; во многом создание
нового лекарства и производство фильма схожи. И в том, и в другом случае требуется очень много денег, а результат часто непредсказуем.
Напомню ещё раз, почему от ингибиторов протеинкиназ особых успехов не ждали.
Во-первых, те ингибиторы, о которых я не упоминал, как синтетические, так и выделенные из природного сырья, обладали слабой активностью и
ещё меньшей селективностью. Во-вторых, следствием низкой селективность была предполагаемая токсичность, с которой нельзя было мириться. Можно сказать, что
ингибиторы протеинкиназ, даже ещё не появившись в прокате, в некоторой степени скомпрометировали себя как класс фармакологически активных веществ.
Просто удивительно, что сейчас протеинкиназы - мишень № 1 для фармацевтических компаний.
Но тут на сцену, вовремя, надо сказать, выходит персона, во многом благодаря которой CGP 57148 не просто занял достойное место в арсенале
гематологов, но и стал, раз я уж начал лепить штампы, первой ласточкой, за которой последовала целая стая перспективных в фармакологичеcком плане веществ.
Звали эту персону, а ныне - лауреата многочисленных премий, Брайн Друкер.
Ну а пока вернёмся в 90-ые годы, когда только-только в опытах на животных было подтверждено, что экспрессия Bcr-Abl вызывает хронический
миелоидный лейкоз. Группа Ника Лайдона тогда интенсивно сотрудничала с различными исследовательскими центрами. Одним из таких центров был Dana-Farber
Cancer Institute, в котором киназами занималась лаборатория Тома Робертса, где и работал онколог Брайн Друкер. Естественно, я
опускаю другие имена, благодаря которым история CGP 57148 оказалось одной из самых успешных в фармацевтическом мире, но не из неуважения к этим людям,
а лишь потому, что не могу объять необъятное и чтобы пощадить тех из вас, уважаемые читатели, кто ещё продолжать следить за выпусками моего сериала.
Брайн Друкер (слева). Его можно найти и справа, на групповом фото сотрудников лаборатории Тома Робертса. Сам Тома Робертс - второй слева во втором ряду. Кстати, у дяди Брайна и химическое образование в том числе.
Итак, по словам Брайна Друкера, именно он посоветовал Нику Лайдону повнимательнее отнестись к тем веществам, которые могли бы ингибировать тирозинкиназы, родственные зловредному онкобелку Bcr-Abl. Что вышло из этого, я, как сумел, описал в предыдущей серии. Первоначально помощь доктора Друкера группе Лайдона состояла в том, что он разработал один из реагентов, необходимых для определения того, что вещество ингибирует тирозинкиназы, а именно - антитела к фосфотирозину.
Синтез CGP 57148 датируется 1992 годом, но уже в 1993 Брайн, который к тому времени перебрался в Oregon Health & Science Univercity, снова связался с группой своих старых знакомых, продолжавших работать в Novartis, с целью возобновить сотрудничество, но уже прицельно, т.е. для поиска веществ, которые бы ингибировали конкретно онкобелок Bcr-Abl.
Вся та работа, которую провели Юрг и Николас до того момента, как был синтезирован CGP 57148, называется периодом разработки лекарственного средства. То, что происходит от момента синтеза до первого применения лекарства у человека - это доклинические испытания. О них и расскажу.
Итак, доклинические испытания будущего блокбастера шли по накатанному сценарию. На первых этапах изучалась его активность по отношению к различным типам тирозинкиназ и серин/треонинкиназ как in vivo, так и in vitro. Оказалось, что CGP 57148 имеет очень интересный, как говорят, фармакологический профиль. Наш модифицированный 2-фениламинопиримидин ингибировал очень узкий класс протеинкиназ, а именно: тирозинкиназы класса Abl (к которым относится как собственно онокпротеин p210 Bcr-Abl и его варианты, так и естественные аналоги: с-Abl и v-Abl), рецептор фактора роста тромбоцитов, о котором я упоминал, и тирозинкиназку с прикольным названием с-Kit. Интересен также схематический рисунок фармакологического профиля CGP 57148.
Фармакологический профиль CGP 57148. Чем больше кружок, тем меньшая концентрация препарата требуется для ингибирования фермента. Для сравнения слева приведён фармакологический профиль раннего ингибитора киназ - природного вещества стауроспорина. Источник: кликнуть с изменениями. Кстати, на картинке ошибка. Кто скажет, какая?
Сам по себе факт ингибирования какого-либо фермента ещё ничего не означает. Фермент может ингибироваться в пробирке, но лекарство не будет на него действовать в организме, так как, например, плохо проникает в клетку. Лекарство может ингибировать фермент, хорошо проникать в клетки, но его клинический эффект будет равен нулю, если оно не будет избирательно подавлять размножение злокачественных клеток, т.е. будет или слишком токсичным, убивая и опухолевые, и нормальные клетки, или слишком неактивным, оставляя в живых первые. Поэтому вторым этапом исследования стала проверка избирательной цитотоксичности CGP 57148.Вначале было показано, что будущее лекарство тормозит рост мышиных злокачественных клеток, перестроенных вирусом лейкемии Абельсона. Затем выяснилось, что при лечении CGP 57148 животные с привитыми опухолями живут дольше, и, наконец, в конце доклинических испытаний стало понятно, что 2 -фениламинопиримидин существенно, на 60-80 %, тормозит рост и размножение человеческих клеток, содержащих Филадельфийскую хромосому, в культуре. При этом размножение нормальных клеток тормозится незначительно, всего на 10-15 %. Учитывая низкую токсичность препарата, было решено начать его испытания на людях.
В первой фазе испытаний, которая началась в июне 1998 года, CGP 57148 вводили перорально пациентам в хронической стадии ХМЛ, которым интерферон-альфа уже не помогал или вызывал серьёзные побочные эффекты, с целью выяснить максимальную переносимую дозу лекарства. Сказать, что эффект был ошеломляющим - значит не сказать ничего! Во-первых, он наблюдался уже в дневной дозе 140 мг. Во-вторых, в дозах свыше 300 мг/день полный гематологический ответ, т.е. нормализацию количества лейкоцитов в крови, наблюдали у 53 из 54 подопытных. У 31 % пациентов, которые принимали 300 мг и более CGP 57148 в день, развился частичный цитогенетический ответ, т.е. в той или иной степени уменьшилось количество кровяных клеток с Филадельфийской хромосомой. У 11 % пациентов она исчезла совсем, это называют полным цитогенетическим ответом. В-третьих, максимальную переносимую дозу так и не удалось установить. Это означает, что даже при приёме 1000 мг будущего лекарства в день самочувствие пациентов оставалось таким, что не представляло смертельной угрозы. Ну и, наконец, в-четвёртых, эффект от лекарства наступал быстро, в течение считанных недель! Напомню, что в первой фазе клинических испытаний определяют также скорость и пути метаболизма лекарства в организме человека.
Влияние CGP 57148 на количество лейкоцитов в крови больных ХМЛ. Каждая цветная линия представляет отдельного пациента. 10 000 лейкоцитов в 1 мм. куб. крови (штриховая линия) - верхний предел нормы. Источник: B. J. Drucker et al.//N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, № 14, p. 1031-1037.
На этом этапе исследований было установлено, что оптимальной дозой CGP 57148 является 400 мг вещества в день.Многообещающие результаты убедили FDA (надзорный орган, регулирующий оборот лекарственных средств в США), что в первую фазу исследования можно включить и пациентов, которые находятся в последней стадии заболевания, т.е. у которых развился бластный криз, сопровождаемый резким ухудшением самочувствия и появлением в крови незрелых форм миелоцитов и лимфоцитов. К сожалению, у этих пациентов процент полных и частичных гематологических ремиссий при дозе опытного лекарства от 300 до 1000 мг/день был значительно меньшим.
В конце 1999 года началась вторая фаза клинических испытаний, куда включили большое количество пациентов с ХМЛ во всех трёх стадиях заболевания, т.е. в хронической, прогрессирующей и стадии бластного криза. В принципе, наблюдаемые результаты подтвердили тенденции, которые удалось выявить в первой фазе клинических испытаний, а именно: лекарство малотоксично, вызывает большое количество клинико-гематологических ремиссий у пациентов в хронической фазе, в более продвинутых фазах заболевания эффективность лекарства существенно ниже. Думаю, что ниже приведённой диаграммы для понимания эффективности CGP 57148 будет более чем достаточно.
Эффективность CGP 57148 на разных стадиях ХМЛ. Источник: B. J. Drucker//Blood. 2008. Vol. 112. № 13, p.4808-4817.
Ну и, наконец, в третьей фазе клинических испытаний, которую начали в июне 2000 года, ставилась цель выявить статистические отличия между имевшимся на тот период наиболее эффективным лечением для пациентов, которым по разным причинам не могли пересадить костный мозг, т.е. комбинацией интерферона-альфа+цитарабин, и новым лекарством. И такие статистические отличия не замедлили проявиться.
Влияние различных видов лечения на выживание больных с ХМЛ. Источник: B. J. Drucker//Nat. Med. 2009. Vol. 15. № 10, p. 15-18.
На основании всех трёх фаз клинических испытаний в 2002, т.е. спустя всего ничего после их начала, FDA выдало разрешение на применение нового лекарства в качестве препарата первой линии при ХМЛ. К слову, официально препарат разрешили применять раньше, уже в 2001 году, но сначала только у тех, кому не помогал интерферон.Продолжение следует.
Комментарии (0)