Коллагеновая теория старения

   Многие из вас знают, что, по одной из теорий, старение вызывается свободными радикалами – высоко реакционноспособными частицами, образующимися в организме под действием факторов окружающей среды.
   Так вот, есть ещё одна из теорий старения, называемая коллагеновой, предпосылками для написания о которой стали пост № 1 и пост № 2.
   Итак, одним из основных белков кожи, а также сухожилий, связок и костей является коллаген. Он составляет немного немало 20-30 % от массы всего тела. И именно происходящие с ним изменения ответственны за появление морщин, снижение эластичности кожи и т.п.
   Я приводил неплохую, на мой взгляд, схему строения коллагена, как сказали бы химики, иллюстрирующую его первичную и надмолекулярную структуру. А теперь расскажу, какие же возрастные изменения происходят с коллагеном.

Структура коллагена. Источник: кликнуть.

   В нормальном состоянии между триплетами тропоколлагена существуют сшивки, т.е. ковалентные химические связи, которые придают коллагеновым волокнам необходимые механические свойства.
   Однако с возрастом количество сшивок между тропоколлагеновыми единицами увеличивается. Этот процесс, протекающий с участием такого распространённого в тканях вещества, как глюкоза, более интенсивно происходит у больных сахарным диабетом. Именно изучение последнего и пролило свет на коллагеновую теорию старения.
   
   Карбонильная группа восстанавливающих сахаров, к которым относится в том числе и такое распространённое в нашем организме вещество, как глюкоза, реагирует со свободными концевыми аминогруппами аминокислоты лизина, которым весьма богат коллаген. Это тривиальное превращение известно нам, химикам, как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, и зовётся реакцией Майяра. Продукт этой реакции с красивым названием основание Шиффа в дальнейшем претерпевает более сложные превращения с ещё более загадочными названиями, например, перегруппировку Амадори. Продукт Амадори в результате миграции протонов, циклизации и многочисленных дегидратаций превращается в активированное карбонильное соединение, с любовью присоединяющее остаток аргинина соседней цепи тропоколлагена, образуя, например, глюкозепановую сшивку.

Механизм образования белковой глюкозепановой сшивки.

   Если вы поняли всё вышеприведённое, то смело можете автоматом получать как минимум зачОт по органике.
   Кстати, похожие процессы, правда, протекающие при высокой температуре, вызывают образование коричневой корочки на хлебобулочных изделиях. Вам эта коричневая корочка ничего не напоминает?
   К чему же приводит увеличение числа сшивок между молекулами коллагена? Первое следствие этого явления, как вы можете догадаться, - изменение механических свойств тканей. Естественно, это касается и кожи, которая с возрастом теряет свою эластичность, т.е. становится более жёсткой.
   Представьте, что вы одновременно растягиваете обеими руками 5 резиновых жгутов. А теперь представьте, что в нескольких местах эти жгуты связаны друг с другом узлами. Участки жгутов между узлами будут растягиваться в гораздо меньшей степени. Примерно то же самое происходит и кожей. Естественно, ситуация усугубляется тем, что с возрастом уменьшается и содержание коллагена в коже, так как падает активность ферментов, участвующих в его синтезе. Но даже если бы этого не происходило, то ситуация всё равно не сильно исправилась бы, так как расщепить коллаген с частыми сшивками, чтобы заменить его новым, гораздо труднее, чем с редкими.
   Тут надо отметить ещё один важный факт. Вещества, которые образуются в результате взаимодействия коллагена, а также других белков с различными углеводами (такое взаимодействие называют гликированием) являются далеко не безобидными. Они могут вызывать в организме кучу нехороших процессов, что происходит у больных диабетом, когда поражаются глаза, почки и нервная система.
   Естественно, тут же встаёт вопрос, как предотвратить негативное воздействие или/и образование гликотоксинов (так называют вещества, образующиеся при взаимодействии сахаров с белками)?
   Самый простой и правильный совет – меньше жрать кушать. Многочисленные опыты на животных показали, что диета существенно уменьшает содержание небезопасных продуктов гликирования в организме. Исследователи предполагают, что причинять вред могут и гликотоксины, образовавшиеся из вне, так называемые экзогенные гликотоксины, которых как раз много в так горячо любимых нами хрустящих корочках хлеба, жареной курочки или картошки.
   Естественно, мои коллеги работают над созданием веществ, которые бы более эффективно и целенаправленно предотвращали образование нежелательных гликотоксинов. Однако пока ожидаемого прогресса в этом направлении не наблюдается.
   
   Все эти попытки были предприняты в связи лечением последствий диабета, главным образом, хронической почечной недостаточности. Сначала многообещающим выглядел аминогуанидин (ничего его молекула вам не напоминает?), который в опытах in vitro подавлял образование гликотоксинов. В клинических испытаниях он, однако, существенно не влиял на функцию почек у больных. Сейчас, правда, он снова привлёк внимание, но уже дерматологов, так как появились исследования, свидетельствующие о том, что он замедляет старение кожи и может быть использован в косметических препаратах.
   Интересно, что одно из лекарств для лечения диабета, метформин, по своей структуре очень похож на аминогуанидин.
   Механизм действия аминогуанидина связывают с предотвращением образования сшивок на стадии образования активированного карбонильного соединения. Сходным образом действует и пиридоксамин - разновидность витамина В₆ . Будучи нуклеофилами, и аминогуанидин, и пиридоксамин блокируют присоединение аргинина, поскольку сами легко реагируют с активированным карбонильным соединением.

   Другим образом действуют такие производные и аналоги тиамина, витамина В₁, как нашумевший в своё время, но не оправдавший больших надежд алгебриум и бенфотиамин - один из компонентов такого известного диабетологам и фармацевтам бренда как мильгамма.
   Полагают, что они способны разрушать уже образовавшиеся сшивки. Механизм их каталитического действия может быть представлен следующей упрощённой схемой.

Схема действия аналогов витамина В₁ по разрушению белковых сшивок. Источник: кликнуть

   Думаю, что возможно создание косметических препаратов, введение жирорастворимых (для лучшего проникновения в кожу) аналогов указанных выше производных тиамина в которые будет способно замедлить старение кожи. Наверняка такие работы уже кем-то ведутся.
   Забыл упомянуть про третий подход - блокирование рецепторов, на которые действуют гликотоксины (да, есть и такие рецепторы). В результате само гликирование протекает, однако часть негативных его последствий может удасться предотвратить.