Дышите глубже. Часть 5, заключительная. Кто на новенького?

   Предыдущая серия - на этом канале.    С клиническими испытаниями нового препарата, который было решено назвать "Интал" ("Intal") было не всё гладко. В первом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовало несколько тяжелых пациентов, которые принимали большие дозы глюкокортикоидных гормонов внутрь (как сказали бы, возможно, медики на своём жаргоне: "сидели на преднизолоне"). Как оказалось, объём форсированного выдоха за первую секунду выдоха, т.е. параметр, по которому Роджер оценивал эффективность испытываемых им лекарств, не всегда коррелировал с эффективностью лечения. Иными словами, хотя пациентам становилось лучше, и число приступов уменьшалось, объём форсированного выдоха у них не всегда увеличивался. Поэтому для оценки того, действительно ли "Интал" помогает при астме, данные спирометрии Алтунян не использовал.    Возможно, из-за того, что увеличение FEV1 при лечении "Инталом" происходило не всегда, другие исследователи получили в своих группах пациентов не такие убедительные доказательства эффективности нового препарата, что вызвало заминку в его продвижении на рынок. Однако благодаря настойчивости всех тех, кто был заинтересован в том, чтобы бис-хромон стал доступен (прежде всего сам Алтунян и компания, в которой он работал, а также пациенты, которым лечение помогло), "Интал" получил регистрацию. Случилось это в 1967 году.    Однако на этом история Роджера Алтуняна не заканчивается.    В конце 70-ых он переехал в Австралию, где климат для астматика получше, чем в Англии, но продолжил испытывать на себе новые препараты практически до самой смерти, когда в 1985 из-за состояния здоровья он был вынужден отказаться от этой совсем не невинной затеи.    Для тех, кто немного сечёт в фармации, понятно, что новой задачей, которую Роджеру поставило руководство Fisons Pharmaceutical Laboratories, стало создание аналога "Интала", который был бы активен при приёме внутрь, так как принимать таблетки в некоторых случаях удобнее, чем вдыхать лекарство с помощью ингалятора, а кромолин-натрий при приёме внутрь проявлял очень слабую активность.    К сожалению, все попытки создания такого лекарства провалились. Однако при участии Алтуняна и уже знакомого вам химика Хью Кернса были разработан аналог кромолин-натрия, который также нашёл применение для ингаляционной терапии астмы - недокромил-натрий. Но он получил меньшее распространение, чем "Интал". Недокромил-натрий.    Кроме того, в настоящее время существенно расширены показания для применения самого кромолин-натрия. Он неплохо зарекомендовал себя как компонент глазных капель и капель в нос против сезонных аллергических конъюктивитов и ринитов , а также для терапии более серьёзных, но и более редких аллергических заболеваний желудочно-кишечного тракта.    Скончался Роджер Алтунян в 1987 году, в возрасте 65 лет. Кто знает, сколько бы он прожил ещё, если бы не испытывал на себе кучу всяких новых химических веществ с неизвестной токсичностью. Роджер Алтунян на своём 65-летнем юбилее. Источник: A. M. Edwards, J. B. L. Howell//Clinical & Experimental Allergy, 2000. Volume 30. Issue 6, pp. 756 - 774.    А теперь, по старой доброй традиции, о механизме действия кромолин-натрия и о современном состоянии противоастматической терапии.    До сих пор механизм действия кромолин-натрия остаётся неизученным. Как говорил сам Алтунян: "Скажите мне, что такое астма, и тогда я скажу вам, как действует кромолин-натрия". Поскольку бис-хромон особенно активен при астме аллергической природы, полагают, что он является стабилизатором мембран так называемых тучных клеток.     Тучная клетка под электронным микроскопом. Источник: кликнуть. Схема развития аллергической реакции. Источник: кликнуть.    Аллерген вызывает в чувствительном к нему организме патологический иммунный ответ, т.е. аллергическую реакцию. Происходит это следующим образом. В-лимфоциты, ответственные за выработку антител, находят, узнают и связываются с аллергеном, а потом начинают делать то, для чего и были созданы - вырабатывать антитела, так называемые иммуноглобулины класса Е, или IgE (Ig=иммунные глобулины, глобулин - это разновидность белка). Последние, в свою очередь, питают сродство к тучным клеткам, с которыми и связываются в дальнейшем. Всё бы и ничего, но при повторном попадании аллергена в организм антитела класса Е на поверхности тучных клеток начинают объединяться в димеры. А это является для тучных клеток недвусмысленным сигналом к выделению тучи различных медиаторов воспаления (этот процесс называется дегрануляция, так как медиаторы хранятся в гранулах): гистамина и уже знакомых вам лейкотриенов, т.е. медленно реагирующей субстанции анафилаксии, которые сужают бронхи и вызывают приступ астмы. Но это ещё не всё. Сродство к IgE питают и ещё одни клетки иммунной системы - эозинофильные лейкоциты, или просто эозинофилы (названы так потому, что хорошо окрашиваются красителем эозином, т.е. "любят" его от греч. "филео"). Последние и вызывают хроническую воспалительную реакцию в бронхах. Эозинофил. Источник: кликнуть.    Каким-то образом, пока не совсем ясно каким, кромолин-натрий препятствует тому, чтобы мембрана тучных клеток разрывалась под действием аллергенов и происходило высвобождение накопленных в клетке медиаторов воспаления. Одни полагают, что кромолин-натрия блокирует кальциевые каналы, участвующие в дегрануляции тучных клеток, другие - что в деле замешаны каналы хлорид-ионов. Есть, конечно, гипотезы, что тучными клетками всё не ограничивается, например, что кромолин-натрия уменьшает выработку IgE, но глубоко лезть в иммунологические дебри я не буду, дабы сильно вас не отпугивать.    Следует признать, что в настоящее время интал перестал быть лекарством № 1 от астмы и стоит если не на задворках, то уж точно не в центре противоастматической терапии. Он не может предотвратить наступивший приступ астмы и используется лишь как профилактическое средство. Но у него есть одно неоспоримое преимущество, которое до сих пор позволяет ему удерживаться в лекарственных формулярах и фармакопеях многих стран мира: он очень безопасен и потому часто предпочтителен у людей преклонного возраста.    Как это не парадоксально звучит, но его нишу прочно заняли стероиды. Как же это получилось?    Самые старые препараты, применяемые для лечения астмы, кортизон и преднизолон (кстати, до сих пор применяемые в очень тяжелых случаях), нужно было принимать внутрь. Они помогают при серьёзном течении заболевания, но обладают существенными побочными эффектами, что сильно сдерживало их применение. Понятно, что для уменьшения побочных эффектов препараты следовало бы применять ингаляционно, но при таком пути введения они неэффективны.    Первым глюкокортикоидом, который оказался эффективным при местном, т.е. ингаляционном, применении стал беклометазона дипропионат, он засветился в печати примерно к середине 70-ых.    Постепенно ингаляционные кортикостероиды набирали обороты. Стало ясно, что они оказывают минимальное негативное воздействие на организм, так что ими можно лечить даже очень маленьких пациентов. К настоящему моменту синтезированы эффективные ингаляцонные препараты, которые практически не всасываются и действуют только в лёгких. Среди последних - широко применяемые будесонид и флутиказона пропионат.    Надо сказать, что стероиды также действуют относительно медленно и оказывают более профилактический эффект, нежели предотвращают уже начавшийся приступ. Однако их комбинация с бета-адреномиметиками длительного действия, например, сальбутамолом или сальметеролом, а также препаратом сверхдлительного действия формотеролом, обеспечивает весьма надёжную защиту от приступов и позволяет эффективно контролировать заболевание у большого процента пациентов.    Как я уже писал, достаточно быстро было выяснено, что не последнюю роль в патологии астмы играет медленно реагирующая субстанция анафилаксии, которая, представляет собой лейкотриены. Попытки предотвратить негативное влияние последних на лёгкие вылились в создание таких блокаторов лейкотриеновых рецепторов как, например, монтелукаст и зафирлукаст. Существуют также препараты, которые блокируют фермент, принимающий участие в синтезе лейкотриенов. Однако клинические испытания показали, что все они уступают глюкокортикоидным гормонам.