Скоро сказка сказывается, да нескоро дело делается.
Если помните, в предыдущем сообщении я остановился на том, что американка Дженет Роули установила истинную природу Филадельфийской хромосомы,
показав,
что она образуется в результате транслокации, т.е. обмена частями генетического материала, между 22 и 9 хромосомами. Случилось это в далёком 1973 году.
Сначала, как и водится, открытие Роули было встречено достаточно прохладно. Научная общественность считала, что Филадельфийская хромосома - не более
чем один из признаков хронического миелоидного лейкоза, т.е. является его следствием, а не причиной. Почти 20 лет ушло на то, чтобы доказать обратное.
Если в древности полагали, что Земля покоится на 3 черепахах, то бОльшая часть современной гематологии взаправду стоит на 3 мышах.
Наверное, уместно будет сказать, что много мышей утекло с тех пор, как в 1969 году из одной особи был выделен вирус, названный по имени его первооткрывателя
Abelson Murine Leukemia Virus (вирус лейкоза мышей Абельсона, A-MuLV). Для нашей истории важно то, что открытый Абельсоном вирус вызывает у
мышей состояние, несколько напоминающее лейкоз у людей. Правда, в отличие от хронического миелоидного лейкоза, при котором страдает гранулоцитопоэз
(а вы помните, что этим термином обозначают созревание гранулоцитов),
вирус Абельсона поражает предшественников В-лимфоцитов, поэтому мышиное заболевание изначально было идентифицировано как лимфосаркома.
Образование опухолей под действием A-MuLV у мыши. Источник:
http://cancerres.aacrjournals.org/content/30/8/2213.full.pdf+html.
Было обнаружено, что один из немногих белков, который кодируется этим вирусом в организме мышей, является протеин с молекулярной массой 160 000,
названный соответственно P160 v-Abl (Р от protein, v от virus, Abl от Abelson; были обнаружены штаммы вируса, которые кодируют белок как с большей,
так и с меньшей массой). Оказалось, что этот белок является химерным. Для его кодирования вирус "крадёт" часть генетического материала
у хозяина (мышиный ген, часть которого присваивает себе вирус, был назван с-Abl, где с от сell), потом соединяет его со своим
(кстати, тоже частично украденным, правда, у другого мышиного вируса, известного под кодовым названием Mo-MuLV) и далее занимается наработкой белковой молекулы, эксплуатируя хозяйские рибосомы.
Схема образования A-MuLV. Источник: S. K. Shore et al.//Oncogene, 2002, vol. 21, pp. 8568-8576 с изменениями.
Про этот белок исследовательским группам в ходе почти 20-летней работы удалось узнать следующее:
- именно он вызывает превращение нормальных предшественников В-лимфоцитов в опухолевые;
- его трансформационная активность, т.е. возможность превращать (трансформировать) нормальную
клетку в опухолевую связана с проитеинкиназной активностью.
Тут, конечно, нужны пояснения.
Опухолевая клетка, как вы знаете, отличается от нормальной несколькими признаками, в том числе возможностью неограниченно делиться,
а также отрываться от окружающих её тканей и приживаться в других (метастазировать). Именно такими признаками
наделяет белок P160 v-Abl нормальные, неопухолевые клетки.
Протеинкиназами же называют ферменты, которые присобачивают к белкам остатки фосфорной кислоты. Остатки эти
присобачиваются к спиртовым (гидроксильным) группам аминокислот тирозина, серина и
треонина. Поскольку остаток фосфорной кислоты заряжен отрицательно, то при фосфорилиовании (присоединении фосфатных остатков)
белковая молекула существенно изменяет свою форму (как говорят химики, конформацию), так как вновь добавленные заряженные группы начинают
взаимодействовать с другими зарядами, уже имеющимися в белковой молекуле. В результате функционирование фосфорилированной белковой молекулы существенно,
а очень часто - критически, изменяется.
Фосфорилированные фрагменты аминокислот.
Так вот, за протеинкиназную активность белка Р160, трансформирующего нормальные мышиные клетки в опухолевые, отвечает та его часть, которая
была "взята" вирусом из нормальной мышиной ДНК, т.е. ген, кодирующий белок с-Abl!
"Всё это интересно и занимательно, но при чём тут Филадельфийская хромосома и ХМЛ?" - спросите вы. "А хитрые манипуляции, которые производит
вирус лейкоза мышей со своим и чужим генетическим материалом, ничего вам не напоминают?" - задам вопрос я.
В конце почти 20-летней мышиной резни эпопеи было установлено, что и у человека имеется ген с-Abl, аналогичный мышиному. И находится он
не где-нибудь, а на конце длинного плеча 9-ой хромосомы. Да-да, того самого плеча 9-ой хромосомы, которое невероятным образом перемещается
в результате транслокации t(9;22)(q34;q11) на место длинного плеча 22-ой хромосомы, после чего последняя становится печально известной
Филадельфийской хромосомой!
Схема образования химерного гена Abl-Bcr на Филадельфийской хромосоме в результате транслокации. Источник: кликнуть
В результате транслокации на 22-ой, теперь уже Ph-хромосоме, образуется химерный ген. Одну его, бОльшую часть, составляет "пришлый" ген с-Abl, а вторую,
соответственно меньшую, ген Bcr, который не додумались назвать лучше, чем по первым буквам сочетания break-point
cluster region, что примерно переводится как "область точечных разрывов". Химерный ген Abl-Bcr
кодирует химерный белок Р210 Abl-Bcr, который по свойствам сильно напоминает P160 v-Abl. Напоминает настолько, что при введении
его мышам вызывает у последних картину, очень похожую на ХМЛ человека.
Схематичное изображение протеинкиназ, кодируемых генами v-Abl (вверху) и Abl-Bcr (внизу). Различные
специфические участки белковых молекул отмечены разным цветом. Обратите внимание, что обе протеинкиназы содержат много схожих участков. Буковой Р
обозначены места, в которых протеинкиназа может фосфорилировать сама себя. Источник: http://www.biolcell.org/boc/100/0617/1000617.pdf
Как именно химерный белок превращает нормальную клетку в опухолевую, читайте в следующей части.
Ах да, последние терминологические замечания. Гены, подобные Abl-Bcr, называют онкогенами, так как они непосредственно обуславливают
появление опухолевых заболеваний. А гены типа с-Abl, которые имеются в здоровом организме, но в результате мутаций превращаются в онкогены,
называют протоонкогенами.
Комментарии (0)