Не пей - козлёночком станешь!

   Сегодня (только сегодня?!) ваш ненаглядный superhimik ощущает себя обезьяной из анекдота, которая мечется между шеренгами с красивыми и умными. Вот и я думаю – написать очередную скучную для вас, но крайне интересную и важную для нашего проекта статью о модуляторах памяти или же, коротенько, листов на сорок, черкануть о моих младших коллегах, но живым, не замутнённым нейрофизиологическими примочками языком…
   Дальше – больше.
   ВНИМАНИЕ! Вся правда о влиянии этанола на память – на страницах моего нейрогламурного интерактивного интернет-альманаха, замечательно иллюстрированная kropozio.
   Итак, настала очередь поговорить о втором глобальном зле – алкоголе. Амнезия, вызванная зелёным змием, - широко известное явление с которым, правда, я, как ни стараюсь, всё никак не могу (и это, видимо, к счастью!) познакомиться.
   .
   Напомню, на всякий пожарный, что прежде всего мы будем рассматривать влияние алкоголя на явление долговременной потенциации (LTP), которое, правда, несколько пошатнулось [1], но, тем не менее, пока устояло, поскольку ничего лучшего взамен не придумали.
   Этиловый спирт – очень интересное в фармакологическом плане вещество (а кто бы сомневался!). В виду того, что его обычные дозы намного превышают количества физиологически активных веществ, которые обычно принимает человек, неудивительно, что алкоголь действует на многие мишени. По ним и пройдёмся.
   Традиционно эффекты этанола, основного действующего вещества алкоголя, связывают с тем, что он является позитивным модулятором постсинаптичских и/или экстрасинаптических рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа А (GABA_AR) [2, 3]. ГАМК, или γ-аминомасляная кислота, является, на ряду с глицином, тормозным нейромедиатором. Рецепторы ГАМК представляют собой ионные каналы, проницаемые для хлорид-ионов. При активации этих рецепторов под действием эндогенного нейромедиатора, т.е. ГАМК, ионный канал открывается, и хлорид-ионы поступают в нейрон. Происходит гиперполяризация (т.е. его внутреннее содержимое становится заряжено по отношению ко внешнему более отрицательно), в результате чего способность нейрона проводить нервный импульс существенно ослабляется.
   Необходимым условием долговременной потенциации является активация нейронов, т.е. их возбуждение. Но если нейрон гиперполяризован, то долговременной потенциации не происходит, и памятный след не формируется. Этанол не активирует ГАМКергические рецепторы непосредственно, но он повышает время их нахождения в активированном состоянии, т.е. в состоянии, когда их ионные каналы открыты для тока хлорид-ионов.

ГАМКергический механизм влияния этанола на память. Автор рисунка - kropozio

   Такое объяснение влияния этанола на память было бы замечательным, если бы не одно но. Фишка заключается в том, что не все йогурты GABA_AR одинаково чувствительны к этиловому спирту [4].
   GABA_AR состоит из 5 субъединиц, которые могут быть представлены 15-ю разновидностью. И хотя существует ряд правил, ограничивающих комбинации, всё равно число возможных вариантов велико [5].

Рецептор ГАМК. Источник: кликнуть.

   С момента открытия субъединиц GABA_AR ведутся исследования, цель которых – понять, какой именно тип рецепторов потенцируется этиловым спиртом при концентрациях, соответствующих «рабочему» содержанию спирта в крови. Некоторое время пальма первенства была отдана α4β3δ/α6β3δ-рецепторам [6], однако последующие экспериментальные проверки эту гипотезу не подтвердили, и в фаворе оказались α1/δ-GABA_AR [7].
   Понятное дело, что пока продолжаются изыскания, место связывания GABA_AR с этиловым спиртом остаётся неизвестным, хотя народ картинки рисует [8] и на α6β3δ всё же настаивает, хотя, если глянуть, каково распределение α6-субъениц в гиппокампе, то такая настойчивость покажется странной [9].

Предположительные места связывания этанола с рецепторами ГАМК. Источник: [8].

Распределение α6-субъединиц рецепторов ГАМК в гиппокампе крысы. Источник: [9].

   Однако это ещё далеко не всё. У такого ларчика как гиппокамп есть не один замок. Этиловый спирт модулирует не только работу рецепторов, вызывающих ингибирование, но и влияет на NMDA-рецепторы (NMDAR). Причём и в данном случае ситуация не является ясной на все 100 %.
   Во-первых, этанол является парциальным неконкурентным антагонистом, правда, слабым, NMDAR, которые непосредственно отвечают за индукцию LTP [10, 11].

Антагонизм этанола по отношению к NMDAR. Автор рисунка - kropozio

   Во-вторых, было обнаружено, что ингибирование NMDAR и LTP соответственно потенцируется нейростероидами, главным из которых является аллопрегнанолон. Такое потенцирование связано с тем, что нейростероиды являются сильными позитивными аллостерическими модуляторами GABA_AR [12]. Судя по всему, именно по этому механизму действует такое вещество для вводного наркоза как предион, которое применяют, когда есть препятствия для использования барбитуратов [13].

 

Аллопрегнанолон (слева) и предион.

   Эксперименты по изучению нейростероидов и этанола на NMDAR позволили выявить интересный факт. Оказалось, что этанол стимулирует выработку нейростероидов путём… активации NMDAR, хотя механизм, по которому происходит эта активация, пока не совсем ясен [14].

Предположительный механизм амнестического действия этанола, опосредованный NMDAR. Автор рисунка - kropozio.

   Таким образом, негативное влияние этанола на память связано с тремя процессами:
- подавлением активности NMDAR;
- усилением активности GABA_AR;
- усилением синтеза нейростеридов, являющихся позитивными аллостерическими модуляторами GABA_AR.
   1. L.J.Volk, J.L.Bachman, R.Johnson, Y.Yu, R.L.Huganir. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory// Nature. 2013, vol. 493, p. 420-423.
   2. S.M.Paul. Alcohol-sensitive GABA receptors and alcohol antagonists// PNAS. 2006, vol. 103 (22), p. 8307-8308.
   3. S.Kumar, P.Porcu, D.F.Werner, D.B.Matthews, J.L.Diaz-Granados, R.S.Helfand, A.L.Morrow. The role of GABA_A receptors in the acute and chronic effects of ethanol: a decade of progress// Psychopharmacology. 2009, vol. 205, p. 529–564.
   4. I.A.Lobo, R.A.Harris. GABA_A receptors and alcohol// Pharmacol Biochem Behav. 2008, vol. 90 (1), p.90–94.
   5. E.Sigel, M.E.Steinmann. Michael E. Steinmann. Structure, function, and modulation of GABA_A receptors// J. Biol. Chem. 2012, vol. 287, p. 40224-40231.
   6. M.Wallner, H.J.Hanchar, R.W.Olsen. Ethanol enhances α4β3δ and α6β3δ γ-aminobutyric acid type A receptors at low concentrations known to affect humans// PNAS. 2003, vol. 100 (35), p. 15218–15223.
   7. J.Glykys, Z.Peng, D.Chandra, G.E.Homanics, C.R.Houser, I. Mody. A new naturally occurring GABA_A receptor subunit partnership with high sensitivity to ethanol// Nature Neuroscience. 2007, vol. 10 (1), p. 40-48.
   8. M.Wallner, H.J.Hanchar, R.W.Olsen. Alcohol selectivity of β3-containing GABA_A receptors: evidence for a unique extracellular alcohol/imidazobenzodiazepine Ro15-4513 binding site at the α+β-subunit interface in αβ3δ GABA_A receptors// Neurochem. Res. 2014, vol. 39(6), p. 1118-1126.
   9. G.Sperk, C.Schwarzer, K.Tsunashima, K. Fuchs, W.Sieghart. GABA_A receptor subunits in the rat hippocampus I: immunocytochemical distribution of 13 subunits// Neuroscience. 1997, vol. 80 (4), p. 987–1000.
   10. R.W.Peoples, R.R.Stewart. Alcohols inhibit N-methyl-d-aspartate receptors via a site exposed to the extracellular environment// Neuropharmacology. 2000, vol. 39, p. 1681–1691.
   11. Y.Izumi, K.Nagashima, K.Murayama, C.F.Zorumski. Acute effects of ethanol on hippocampal long-term depression are mediated by different mechanisms// Neuroscience.2005, vol. 136, p. 509-517.
   12. D.S.Reddy. Neurosteroids: Endogenous role in the human brain and therapeutic potentials// Progress in Brain Research. 2010, vol. 186, p. 113-135.
   13. Машковский М. Д. Лекарственные средства.— М.: Новая волна, 2012. C. 27.
   14. K.Tokuda, Y.Izumi, C.F.Zorumski. Ethanol enhances neurosteroidogenesis in hippocampal pyramidal neurons by paradoxical NMDA receptor activation// The Journal of Neuroscience. 2011, vol. 31(27), p. 9905–9909.