Скополаминовый шик

   В прошлый раз я в рамках продвижения FINES Project расказывал о клофелине - негативном модуляторе памяти. Не знаю, понравилось ли вам, но я продолжаю тему влияния химических веществ на память.
   Настало время поговорить о втором негативном химическом модуляторе памяти – скополамине – тропановом алкалоиде, который встречается в таких хорошо известных ядовитых паслёновых как дурман и белена.

 

Белена чёрная (слева) и дурман индийский. Источники: кликнуть, кликнуть.

   Скополамин известен как «сыворотка правды», так как считается, что при его введении человек охотнее говорит о том, о чём он на самом деле думает. Так, он применялся для допросов в США в 20-30-ые годы. Подобные спецпрепараты (сокращённо «СП», явно специально для созвучия с «сывороткой правды») применялись и КГБ СССР в значительно более позднее время, в начале 80-ых (известны СП-26, СП-36, СП-108, СП-117).

Скополамин.

   Несмотря на то, что так называемые сыворотки правды действительно влияют на сознание, полученная под их воздействием информация далеко не всегда является правдивой.
   Хочу также отметить, что скополаминовая амнезия, достигаемая интраперитонеальным введением алкалоида в дозе около 1 мг/кг, является очень распространённой моделью для поиска новых ноотропных препаратов. Так, при её использовании был разработан ноотропный рацетам прамирацетам [1]. Правда, лично я полагаю, что использование скополомина для тестирования ноотропных препаратов часто не является оправданным.
   Большая популярность скополамина обусловлена тем, что он воспроизводит так называемый «холинергический дефицит» - состояние, при котором в мозгу понижена концентрация ацетилхолина. Долгое время полагали, что именно холинергический дефицит вызывает деменцию (слабоумие) при болезни Альцгеймера, когда первыми гибнут ацетилхолиновые нейроны [2].
   Итак, что человечеству известно о скополамине с фармакологической точки зрения?
   Скополамин, как и клофелин, – достаточно хорошо изученный препарат [3], который, однако, насколько я знаю, теперь применяется редко (для лечения морской и воздушной болезни, в анестезиологической практике и т.д.). Низкие его дозы относительно безопасны и широко используются при изучении памяти у людей [4].
   Полагают, что большинство эффектов скополамина связано с блокадой мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR, преимущественно М₁-подтипа).
   Ацетилхолин является одним их важнейших медиаторов центральной и периферической нервных систем, а гиппокамп получает холинергическую иннервацию преимущественно из медиальной септальной области.

Холинергические пути головного мозга. Обратите внимание на проекции медиальной септальной области в гиппокамп. Источник: кликнуть с изменениями.

   Этот нейромедиатор активирует 2 типа центральных рецепторов – никотиновые (которые также чувствительны к никотину) и мускариновые (чувствительные к компоненту яда мухоморов – мускарину). Мускариновые рецепторы, в свою очередь, делятся на 5 подтипов: M₁, M₂, M₃, M₄, M₅.

Мускариновые рецепторы в гиппокампе примата (тёмные области). Источник: [5].

   Показано, что мускариновые ацетилхолиновые синапсы гиппокампа образованы как пирамидными клетками, в которых происходит процесс долговременной потенциации, так и ингибирующими вставочными нейронами, выделяющими в качестве тормозного медиатора γ-аминомасляную кислоту (ГАМК). Причём mAChR могут быть расположены как пресинаптически, так и постсинаптически [5, 6].
   Какие явления лежат в основе влияния скополамина на память?
   Как ни странно, молекулярные основы скополаминовой амнезии – одной из старейшей модели нарушения памяти (центральные эффекты этого вещества начали изучать в конце 50-ых [7]), применяемой в нейрофизиологии, оставались до последнего времени практически неизвестными. Отчасти это было связано с тем, что используемые для ингибиторного анализа антагонисты mAChR не являлись селективными, отчасти – с тем, что гиппокамп имеет различные области, в которых передача нервного сигнала может регулироваться по-своему [8]. Правда, несмотря на то, что многочисленные исследования in vitro не всегда приводили к ингибированию долговременной потенциации под действием антагонистов mAChR, опыты in vivo такое ингибирование подтверждали.
   К середине 90-ых было выяснено, что скополамин реализует свой амнестический эффект из-за снижения активности NMDA-рецепторов (NMDAR), в то время как ток ионов через AMPA-рецепторы (AMPAR) он не снижает [9, 10]. Почти 20 лет должно было пройти, чтобы понять, каким образом это происходит.
   Как вы помните, начальным этапом долговременной потенциации (LTP) является активация NMDAR. Для этого требуется их связывание с глутаматом, а также повышение потенциала до определённого уровня, что приводит к удалению магниевой заглушки из ионного канала, образованного субъединицами NMDAR.
   Нейромедиатор, требующийся для активации NMDA (т.е. глутамат), выделяется пресинаптическиим нейроном, а изменение потенциала путём накачки нейрона однозарядными ионами обеспечивают другие глутаматные рецепторы – AMPAR.
   Оказалось, что этот процесс регулируется и так называемыми кальций-зависимыми калиевыми каналами малой проводимости (SK channels), через которые ионы калия покидают клетку.

Принцип работы SK channel. Источник: кликнуть.

   Это утечка калия создаёт на пути LTP барьер, так как для активации NMDAR нужно деполяризовать нейрон в большей степени, чем если бы этих каналов не было. Иными словами, поток однозарядных ионов внутрь возбуждаемого нейрона должен дополнительно перекрывать их утечку через кальций-зависимые калиевые каналы малой проводимости. Кроме того кальций-зависимые калиевые каналы малой проводимости усиленно активируются при поступлении в нейрон ионов кальция через NMDAR после их открытия. Активация же m₁AChR приводит к тому, что кальций-зависимые калиевые каналы малой проводимости перестают работать, так как они теряют чувствительность к ионам кальция, которые нужны для их открытия. Полагают, это происходит из-за того, что мускариновые рецепторы активируют протеинкиназу, фосфорилирующую калиевые ионные каналы [11, 12].
   Скополамин, блокируя m₁AChR, оставляет кальций-зависимые калиевые каналы малой проводимости открытыми, что затрудняет поддержание LTP и вызывает амнезию.

Механизм скополаминовой амнезии. Рисовал kropozio. PK - протеинкиназа. Остальные пояснения - в тексте.

   Использованная литература:
   1. D.E.Butler, I.C.Nordin, Y.J.L’Italien, L.Zweisler, P.H.Poschel,J.G. Marriott. Amnesia-reversal activity of a series of N-[(Disubstituted-amino)alkyl]-2-oxo-l -pyrrolidineacetamides, including pramiracetam// J. Med. Chem. 1984, vol. 27, p. 684-691.
   2. M.Gallagher, P.J.Colombo. Ageing: the cholinergic hypothesis of cognitive decline// Current Opinion in Neurobiology. 1995, vol. 5, p. 161-168.
   3. М.Д.Машковский. Лекарственные средтва. - М.: Новая волна, 2012. С. 217.
   4. S.J.Sherman, A.Atri, M.E.Hasselmo, C.E.Stern, M.W.Howard. Scopolamine impairs human recognition memory: data and modeling// Behavioral Neuroscience. 2003, vol. 117 (3), p. 526–539.
   5. L.A.Volpicelli, A.I.Levey. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes in cerebral cortex and hippocampus// Progress in Brain Research. 2004, vol. 145, p. 59-66.
   6. A.I.Levey, S.M.Edmunds, V.Koliatsos, R.G.Wiley, C.J.Heilman. Expression of ml-m4 muscarinic acetylcholine receptor proteins in rat hippocampus and regulation by cholinergic innervation// The Journal of Neuroscience. 1995, vol. 15 (5), 4077-4092.
   7. S.K.Falsafi, A.Deli, H.Höger, A.Pollak, G.Lubec. Scopolamine administration modulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor systems// PLoS ONE. 2012, vol.7 (2). e32082
   8. S.V.Ovsepian, R.Anwyl, M.J.Rowan. Endogenous acetylcholine lowers the threshold for long-term potentiation induction in the CA1 area through muscarinic receptor activation: in vivo study// European Journal of Neuroscience. 2004, vol. 20, p. 1267–1275.
   9. H.-B.Li, K.Matsumoto, M.Tohda, M.Yamamoto, H.Watanabe. NMDA- but not AMPA-receptor antagonists augment scopolamine-induced spatial cognitive deficit of rats in a radial maze task// Brain Research. 1996, vol. 725, p. 268-271.
   10. J.Harvey, R.Balasubramaniam, G.L.Collingridge. Carbachol can potentiate N-methyl-D-aspartate responses in the rat hippocampus by a staurosporine and thapsigargin-insensitive mechanism// Neuroscienee Letters. 1993, vol. 162, p. 165-168.
   11. A.J.Giessel, B.L.Sabatini. M₁ Muscarinic receptors boost synaptic potentials and calcium influx in dendritic spines by inhibiting postsynaptic SK channels// Neuron. 2010, vol. 68, p. 936–947.
   12. K.A.Buchanan, M.M.Petrovic, S.E.L.Chamberlain, N.V.Marrion, J.R.Mellor. Facilitation of long-term potentiation by muscarinic M₁ receptors is mediated by inhibition of SK channels// Neuron. 2010, vol. 68, p. 948–963.