Убить зверя. Часть 7б. Resochin error

   Предыдущая часть моего эссе о лекарствах против малярии далась мне очень тяжело. Я шёл к ней почти около полутора лет. И долго не мог понять, хочу ли я продолжать об этом писать. Во-первых, не люблю себя насиловать, во-вторых, никакой особой химии в этой части не планировалось. В-третьих, я думал над одной мыслью, которая давным-давно казалось мне решённой.
   Учёба в университете научила меня сужать тему исследования, хотя учителя ещё в школе говорили мне, что я очень содержателен :-D. И я с самого начала заявлял, что начинаю серию рассказов о малярии, потому что хочу рассказать об одном конкретном лекарстве. Наверное, делать этого не надо было. История борьбы с малярией оказалась очень многогранной, и по ходу написания предыдущей части выявилось много интересных деталей, которыми я не могу с вами не поделиться. История продолжается, но с резохином я ещё не покончил.
   Хлорохин, или резохин, стал второй важной вехой в борьбе с малярией. Первой, как несложно догадаться, стал хинин. Изобретение резохина подстёгивало самые лучше фармакологические и химические умы мира. В Америке, например, средства, потраченные на разработку антималярийных лекарств, сравнялись со средствами, которые пошли на амуницию для всех солдат. Больше средств было потрачено только на Манхэттенский проект.
   Когда американцы в 1945 году добрались до Германии, Киркут не избежал участи быть взятым за жабры по поводу его работы в BASF. С пристрастием расспрашивать его по поводу резохина американцам было, возможно, и интересно, но не очень продуктивно. На все вопросы по поводу того, почему резохин не пошёл в серию, фармаколог переводил стрелки на доктора Сиоли, который завернул вещество по соображениям его неприемлемой токсичности. Но, к сожалению, никаких отчётов об испытаниях тех лет не сохранилось.
   Как показали испытания, проводимые американцами в тюрьмах, резохин оказался более активным, чем сонтохин, т.е. он излечивал приступ малярии при его меньшей концентрации и, соответственно, меньшей дозе. Вот табличка для сравнения.

In vivo активность сонтохина (SN-6911) и хлорохина (SN-7618) в отношении Pl. vivax. Источник: R.W.Berliner et al//The Journal of Clinical Investigation. 1948. Vol 27, p.98-107.

   Что интересно, вещества отличаются только метильной группой. Если кто-то из вас читает меня давно и внимательно, то, возможно, помнит, что подобную ситуацию я уже описывал, когда говорил о гливеке. Там, правда, было наоборот - введение метильной группы резко повышало активность вещества по отношению к ингибированию мутантного онко-белка протеинкиназы. Попробуем разобраться, в чём здесь может быть дело.
   Как оказалось, активность действующих веществ двух препаратов против малярийного плазмодия in vitro отличается не более, чем на 10 %.

In vitro активность хлорохина и сонтохина в отношении Pl. falciparum. Источник: Sovitj Pou et al.//Antimicribial Agents and Chemotherapy. 2012, vol. 57, p. 3475-3480.

   Более того, из данных представленной выше статьи следует, что и атебрин действует на малярийного плазмодия не хуже. В чём же дело?
   Очевидно, что разница в метильной группе каким-то образом сказывается на доступности лекарственного средства по отношению к мишени, т.е. к плазмодию. Если вы не просто читаете меня давно и внимательно, но и пытаетесь вникнуть в то, что я пишу, то, возможно, догадаетесь, что на примере этих двух веществ мы имеем дело с фармакикинетическими факторами, предположительно обусловленными метаболизмом.
   Могу предположить, что метильная группа ускоряет метаболизм сонтохина, так как склонна окисляться в карбоксил, что повышает общую полярность соединения и способствует его выведение почками. И я нашёл подтверждение своей гипотезе. Во-первых, в ранних статьях об определении простейших фармакокинетических параметров сонтохина, во вторых, такие же предположения высказывают современные исследователи, с которыми у меня состоялась даже небольшая переписка.

Обратите внимание на последнюю колонку - процент лекарственного средства, которое остаётся в организме спустя 5 дней после приёма. Источник: R.W.Berliner et al//The Journal of Clinical Investigation. 1948. Vol 27, p.98-107.

   А теперь немножко о токсичности.
   Я не нашёл каких-то указаний на жуткую токсичность сонтохина по сравнению с хлорохином. С одной стороны, сонтохин быстрее выводится из организма, с другой стороны, он активирует печёночные ферменты. В любом случае, я не думаю, что сонтохин гораздо опаснее хлорохина с точки зрения его токсикологического профиля.
   Интересно, почему Сиоли указал на высокую токсичность резохина по сравнению с сонтохином. Фактически из-за его настояния BASF не только лишилась барышей, но и изменился ход истории, широкое распространение лекарство от малярии было отсрочено на несколько лет. У меня есть одна гипотеза на этот счёт.
   В настоящее время подавляющее большинство аммонийных солей применяется в медицине в виде индифферентных хлоридов, сульфатов или фосфатов. Однако наш любимец Андерзаг почему-то полюбил весьма экзотическую резорциновую кислоту, а индифферентной я бы назвать её постеснялся. Взгляните:

Резорциновая кислота.

   Токсичность этой кислоты также не изучена, но при её метаболизме, точнее, окислении, возможно образование токсичных хинонов, которые могут оказывать негативное действие на печень и кроветворную систему.
   В следующей части поговорим о том, какие ещё антималярийные лекарства были изобретены в период Второй Мировой войны.