Во второй части моих коротких зарисовок я рассказывал о тех структурных особенностях молекул лекарственных веществ, которые могут привести к неприятным и даже трагическим побочным эффектам. В комментариях многие выражали беспокойство по поводу того, что обычные и, казалось бы, безобидные на первый взгляд препараты могут быть вовсе небезопасны.
Да, это так. Но, если подумать, наша жизнь - это сплошная череда случайных событий, начиная от её зарождения и заканчивая равновесным состоянием. И равно как никто из нас не может быть застрахован от кирпича на голову, точно так же нельзя быть застрахованным от побочного эффекта, разве что для такой страховки надо вообще никогда не лечиться лекарствами, что невозможно и неправильно.
Медицина учит нас сопоставлять риски. В подавляющем большинстве случаев лекарства, отпускаемые без рецепта, вызывают осложнения при правильном применении редко. В противном случае без рецепта они бы не отпускались. И каждый раз, назначая лекарственное средство, врач, если он грамотный специалист, взвешивает эти риски. На одной чаше весов - ваша болезнь или иное мало приятное состояние, а на второй - побочный эффект или осложнение лекарственной терапии. Врачи и мои коллеги химики делают всё возможное, чтобы на второй чаше гирек было как можно меньше.
Вот советы, которые я могу вам дать.
1. Принимайте лекарства строго в соответствии с назначением, показаниями и противопоказаниями.
2. Не превышайте рекомендованных в инструкции (или врачом) доз и длительности лечения.
3. Если курс лечения длительный, и у вас возникли опасения, подкрепляемые тем, что вы прочитали в инструкции, сделайте соответствующие анализы, чтобы снять все опасения, благо это сейчас можно сделать без назначения в платных клиниках и лабораториях. Для проверки состояния печени - биохимию (аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза, билирубин, тимоловая проба). Для проверки кроветворения - развёрнутый анализ крови (лейкоциты, тромбоциты,
эритроциты, лейкоцитарная формула). Покажите результаты врачу и успокойтесь уже!
Ну а теперь переходим к химической части.
Повторю озвученный во второй части моего фармакокинетического эссе тезис: если в результате метаболизма лекарственного средства возможно образование высоко реакционноспособного метаболита (он живёт длительное время и может быть выделен из организма) или частицы (долго они не живут и из организма, как правило, выделены быть не могут, их образование предполагается из соображений органической химии, которую химики несколько семестров, а то и лет, учат в университете), то следует быть готовым к проявлению побочных эффектов.
Некоторые задавали мне вопросы, предсказуемо ли образование таких метаболитов и частиц.
Отвечаю ещё раз: во многих, но далеко не всех случаях образование таких электрофильных метаболитов предсказуемо. Но эти предсказания не спасают от предупреждения не связанной с ними токсичности. Так, например, взять эфавиренц, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, используемый для подавления ВИЧ. Его нейротоксичный метаболит отнюдь не является электрофилом - его действие весьма специфично и опосредовано ионными каналами, предсказать такой побочный эффект ни в доклинике, ни в ранней клинике (и как, оказалось, поздней клинике) не представлялось возможным.
Итак, что делать, если структура лекарственного вещества предполагает образование электрофильных метаболитов (или такое образование было подтверждено экспериментальными методами в доклинических испытаниях)?
1. Курить бамбук, т.е. не делать ничего. Как стало вам, надеюсь, понятно из предыдущей части, образование высоко реакционноспособных метаболитов возможно для многих распространённых лекарственных средств: парацетамола, диклофенака (которым, как я выяснил, любят баловаться мои читатели) и т.д. Если, упаси Боже, кому-нить стукнет моча в голову, и он начнёт изымать подобные лекарства из оборота, то, боюсь, лечиться в таком случае будет нечем. Если препарат хорошо ведёт себя на животных моделях, т.е. в доклинических испытаниях, и мыши, крысы, кролики, собаки, морские свинки и прочая живность не дохнет пачками, а наоборот, здоровеет, доза для человека намечается небольшая а гонорары ох@ительные, то можно думать, что всё обойдётся.
2. Поскольку многие препараты метаболизируются в печени, то надо подумать над тем, чтобы минимизировать попадание препарата в воротную вену - эту сточную канаву нашего организма, несущую свои грязные воды на утилизацию в печень. Или, выражаясь менее иносказательно, надо изменить путь введения препарата, если это возможно и/или удобно с перорального на иной, т.е. внутривенный, внутримышечный, ректальный или вообще наносить препарат на кожу. Правда, в первых трёх случаях в системный кровоток лекарство всё же попадёт, так что гематологическую токсичность это не предотвратит.
3. Что-то делать. Вот тут возможны различные интересные варианты.
3а. Улучшать фармакодинамику, т.е. усиливать действие препарата, уменьшая его дозу. В этом случае всякие предусмотренные природой защитные пути утилизации плохих метаболитов (например, конъюгация с глутатионом) не будут насыщаться. Это раз. Во-вторых, метаболита станет тупо меньше - даже если он и будет образовываться, его разрушительное действие будет минимальным и незначительным.
Пожалуйста, пример. Клозапин. Да, тот самый, для лечения психозов, не забыли, надеюсь принять. А теперь, знакомьтесь: та-да-да-да!... Оланзапин!
3б. Улучшать фармакокинетику, т.е. предотвращать образование токсических метаболитов, модифицируя молекулу исходного вещества. Правда, при этом надо следить за тем, чтобы не ухудшить фармакодинамику, т.е. вещество от модификации не должно терять свою активность.
Примеров тыща.
Жил да был себе практолол (эральдин) - вот такой вот кардиоселективный β-адреноблокатор:
Карбутамид. Первый оральный сахароснижающий препарат. Наверное, неплохой кандидат для моей очередной исторической фармакологической опупеи, хотя устал я от этих опупей, честно говоря
Комментарии (0)