Anything could happen,
Anything could.
Ellie Goulding.
Anything could happen.
В прошлый раз я знакомил вас с принципами лекарственного метаболизма и остановился на том, что многие промежуточно образующиеся из лекарств вещества могут причинять организму серьёзный, значительный вред. Задача медицинского химика - предусмотреть такие риски на стадии создания нового лекарственного средства и предотвратить их.
Помогает предотвратить эти риски, во-первых, как это не печально, негативный опыт, накопленный человечеством, а также теоретические познания, касающиеся реакционной способности органических соединений, коль скоро именно органические соединения составляют бOльшую часть современных лекарств. Об этом опыте и поговорим.
Принцип достаточно простой. Если в ходе первичного метаболизма образуются высоко реакционноспособные частицы и вещества, то можно ожидать клинических проявлений токсического воздействия метаболитов, т.е. побочных эффектов и осложнений.
Поскольку клеточное содержимое представлено в основном нуклеофилами, то главную опасность представляют электрофильные интермедиаты. Последние, в зависимости от своей природы, атакуют белки и/или нуклеиновые кислоты, чем вносят в нормальную работу организма страшную сумятицу.
Итак, если в ходе метаболизма возможно образование электрофила (не важно, в виде промежуточной частицы или долго живущего соединения), надо быть на стрёме. К сожалению, не всегда можно предсказать специфическую токсичность метаболитов и далеко не всегда её удаётся обнаружить на ранних стадиях клинических испытаний. Рассмотрим наиболее распространённые случаи.
Высоко реакционным классом электрофилов являются α,β-ненасыщенные карбонильные соединения, которые склонны присоединять по Михаэлю всё, что ни попадя, в отличие от куда более спокойных олефинов, не обременённых сопряжением с функциональными группами с большим -М-эффектом. В свою очередь, среди α,β-ненасыщенных карбонильных соединений наиболее актуальным классом метаболитов, на мой взгляд, являются 1,4-хиноны и хинон-имины, на раз-два образующиеся из незамещённых по пара-положению фенолов (и их эфиров) и анилинов (и их N-замещённых производных). При всей кажущейся простоте, иногда рассмотреть потенциальную хиноидную структуру бывает сложно. Прозрение наступает после смертей или серьёзных осложнений, возникающих после приёма того или иного лекарства. Именно за счёт образования хинон-имина проявляет свою гепатотоксичность такое распространённое лекарство как парацетамол. А вот ещё примерчик. И снова нестероидное противовоспалительное средство - знакомый многим диклофенак. Оказывается, в редких случаях при приёме этого лекарства возможно проявление гепатотоксичности.
При окислении диклофенака теоретически возможно образование двух гидроксипроизводных. Cобственно, в реальности так и происходит: CYP3A4 атакует почти преимущественно кольцо "А", токда как кольцо "Б" c затруднением (из-за электроноакцепторных хлоров) но всё же гидроксилируется CYP2C9. Ну а дальше аминофенол превращается в хинон-имин, структура которого практически очевидна.
Особо заинтересованным в качестве домашнего задания предлагаю предсказать структуру гепатотоксичного метаболита антихолинэстеразного такрина и объяснить причину возникновения такого редкого, но грозного осложнения, как агранулоцитоз при приёме болеутоляющего индометацина.
Метаболизм тиклопидина в лейкоцитах.
Есть ещё несколько соединений, которые могут метаболизироваться с образованием достаточно токсичных частиц, но они не так распространены, как выше перечисленные производные, поэтому я не буду о них распространяться. Захотите - сами их найдёте и почитаете.Продолжение следует.
Комментарии (0)