Занимательная фармакокинетика. Часть 2.

Anything could happen,
Anything could.

Ellie Goulding. Anything could happen.

   В прошлый раз я знакомил вас с принципами лекарственного метаболизма и остановился на том, что многие промежуточно образующиеся из лекарств вещества могут причинять организму серьёзный, значительный вред. Задача медицинского химика - предусмотреть такие риски на стадии создания нового лекарственного средства и предотвратить их.
   Помогает предотвратить эти риски, во-первых, как это не печально, негативный опыт, накопленный человечеством, а также теоретические познания, касающиеся реакционной способности органических соединений, коль скоро именно органические соединения составляют бOльшую часть современных лекарств. Об этом опыте и поговорим.
   Принцип достаточно простой. Если в ходе первичного метаболизма образуются высоко реакционноспособные частицы и вещества, то можно ожидать клинических проявлений токсического воздействия метаболитов, т.е. побочных эффектов и осложнений.
   Поскольку клеточное содержимое представлено в основном нуклеофилами, то главную опасность представляют электрофильные интермедиаты. Последние, в зависимости от своей природы, атакуют белки и/или нуклеиновые кислоты, чем вносят в нормальную работу организма страшную сумятицу.
   Итак, если в ходе метаболизма возможно образование электрофила (не важно, в виде промежуточной частицы или долго живущего соединения), надо быть на стрёме. К сожалению, не всегда можно предсказать специфическую токсичность метаболитов и далеко не всегда её удаётся обнаружить на ранних стадиях клинических испытаний. Рассмотрим наиболее распространённые случаи.
   Высоко реакционным классом электрофилов являются α,β-ненасыщенные карбонильные соединения, которые склонны присоединять по Михаэлю всё, что ни попадя, в отличие от куда более спокойных олефинов, не обременённых сопряжением с функциональными группами с большим -М-эффектом. В свою очередь, среди α,β-ненасыщенных карбонильных соединений наиболее актуальным классом метаболитов, на мой взгляд, являются 1,4-хиноны и хинон-имины, на раз-два образующиеся из незамещённых по пара-положению фенолов (и их эфиров) и анилинов (и их N-замещённых производных). При всей кажущейся простоте, иногда рассмотреть потенциальную хиноидную структуру бывает сложно. Прозрение наступает после смертей или серьёзных осложнений, возникающих после приёма того или иного лекарства. Именно за счёт образования хинон-имина проявляет свою гепатотоксичность такое распространённое лекарство как парацетамол. А вот ещё примерчик. И снова нестероидное противовоспалительное средство - знакомый многим диклофенак. Оказывается, в редких случаях при приёме этого лекарства возможно проявление гепатотоксичности.

   

При окислении диклофенака теоретически возможно образование двух гидроксипроизводных. Cобственно, в реальности так и происходит: CYP3A4 атакует почти преимущественно кольцо "А", токда как кольцо "Б" c затруднением (из-за электроноакцепторных хлоров) но всё же гидроксилируется CYP2C9. Ну а дальше аминофенол превращается в хинон-имин, структура которого практически очевидна.

   Особо заинтересованным в качестве домашнего задания предлагаю предсказать структуру гепатотоксичного метаболита антихолинэстеразного такрина и объяснить причину возникновения такого редкого, но грозного осложнения, как агранулоцитоз при приёме болеутоляющего индометацина.

   Вторая группа высоко реакционных частиц, которые зачастую могут образоваться при окислении лекарственных веществ, - это ионы нитрения. Показателен пример такого распространённого в психиатрической практике "нетипичного" нейролептика как клозапин, способного вызвать агранулоцитоз. Угнетение гранулоцитов предположительно происходит под действием промежуточно образующегося иона нитрения следующей структуры:

   Ещё один вид токсичных, на сей раз относительно устойчивых, метаболитов - знакомые широкой массе, главным образом мужского населения, эпоксиды. А вот токсические эффекты препаратов, которые способны превращаться в эпоксиды, могут быть знакомы пациентам, принимающим противоэпилептический карбамазепин. Эпоксид рисуется, можно сказать, сам по себе - рука так и тянется к двойной связи, прям как реакционный центр фермента, ответственного за его окисление. За эпоксикарбамазепином числятся сыпи, гепатотоксичность и тератогенный эффект (вызывает уродства у плода). Правда, там ещё возможно образование эпоксида при окислении ароматического кольца.

   Выше я уже писал о токсичности незамещённых по пара-положению анилинов, которые претерпевают превращение в токсичную α,β-непредельщину. Как говорится в одной чудесной книжке, степень окисления анилина...на воздухе невелика. К сожалению, для нашего организма это несправедливо. Вред могут принести и замещённые по пара-положению анилины - за счёт окисления аминогруппы до реакционноспособных гидроксиламинов и нитрозо-соединений, которые могут привести к апластической анемии, агранулоцитозу и прочим менее, но всё же неприятным вещам. К таким соединениям относятся, в частности, знакомые советским детям сульфаниламидные препараты типа сульфаметоксазола, что входит в состав ко-тримоксазола (бисептола).

   Ну и напоследок ещё об одной группе препаратов, которая способна угнетать кроветворение, так как активно метаболизируется многочисленными оксидоредуктазами лейкоцитов. К этой группе относятся достаточно распространённые среди лекарственных веществ и такие безобидные на первый взгляд вещи как производные тиофена. Казалось бы, чего уж там можно от него ожидать? Однако ж гад-гадом, любит он окисляться. Взять, например, такой препарат как тиклопидин, ещё относительно недавно широко применявшийся ингибитор агрегации тромбоцитов. Оказалось, что в лейкоцитах он хлорируется и превращается в тиофен-S-хлорид, весьма активный электрофил, который нарушает функции белков и выводит образующие его клетки (в данном случае нейтрофилы и моноциты) из строя.

Метаболизм тиклопидина в лейкоцитах.

   Есть ещё несколько соединений, которые могут метаболизироваться с образованием достаточно токсичных частиц, но они не так распространены, как выше перечисленные производные, поэтому я не буду о них распространяться. Захотите - сами их найдёте и почитаете.
   Продолжение следует.