По мотивам френд-ленты

   Видимо, режим ведения ЖЖ несколько изменится, как бы мне этого не хотелось. Но что ж поделать!...
   А сегодня я расскажу о том, на что меня натолкнуло одно из сообщений френдленты. chemrar_online пишет об обнаружении у одного из лекарств против СПИДа нейротоксичности, т.е. способности негативно влиять на нервную систему. Речь в частности идёт о развитии под действием этого препарата деменции, или слабоумия.
   Мой интерес эта заметка вызвала по нескольким причинам.
   Во-первых, сам вирус иммунодефицита человека способен вызывать деградацию психики и приводить к возникновению слабоумия. Тут же выяснилось, что подобным действием обладает противовирусное средство. Правда, о серьёзности этого действия не сообщается, так что сильно паниковать не стоит.
   Во-вторых, необычен сам факт того, что у лекарства, которое введено в клиническую практику в 1998, такое неприятное, мягко говоря, побочное действие выявлено спустя более чем 10 лет.
   В-третьих, выяснилось, что нейротоксическим действием, в 10 раз превосходящим нейротоксическое действие самого препарата, обладает его метаболит, т.е. вещество, которое образуется в организме человека при действии на лекарство ферментов печени. А ведь предпосылки к обнаружению этого эффекта были. Незначительные, статистически слабо фиксируемые отклонения в психической сфере обнаруживались после приёма самого препарата, который, как было сразу выяснено, неплохо преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в спиномозговую жидкость. Кроме того, лекарство это, вот уж чего не ожидал, широко распространёно в кругах людей, которые усиленно употребляют то, что теперь принято называть модным сочетанием "recreational drugs", а если по-русски, то наркотой. На мой взгляд, сей препарат не мешало бы изучить получше, хотя этого могло не случиться и по объективным причинам.
   
   Я уже участвовал в нескольких ЖЖ-ных дискуссиях о будущем фарминдустрии, хотя они были и не очень жаркими. Спор в них шёл главным образом о том, чему стоит отдавать предпочтение при разработке нового лекарственного средства: безопасности или эффективности.
   Ответ не столь очевиден. Современные клинические исследования базируются на таком подходе: получаемая от лекарства польза должна перевешивать наносимый им вред.
   К сожалению, ни одно, даже самое тщательно спланированное клиническое исследование, не даст полной картины того, что будет происходить с лекарством в "поле", т.е. при выпуске его в обращение на рынок.
   К тому же, лекарства от смертельных недугов, в том числе и СПИДа, стараются выпустить на рынок в как можно более сжатые сроки, так как они направлены не просто на улучшение качества жизни пациентов, а на предотвращение её досрочного прекращения, что, согласитесь, является весьма веским обстоятельством. Такое обстоятельство как раз имело место в случае эфавиренца. Разрешительный орган США, эта притча во языцех, FDA, зарегистрировала препарат по так называемой fast-track схеме за 60 дней, когда лекарство всё ещё проходит клинические исследования. К слову, к настоящему моменту лекарство успело поучаствовать более чем в 10 клинических исследованиях с общим числом пациентов более 2000.
   Психоневрологические расстройства (нарушения сна, депрессия) с самого начала значились в списке побочных эффектов эфавиренца. Изучению влияния лекарства на психоневрологический статус было посвящено даже специальное исследование, о котором я упоминал. Его итогом стало подтверждение того, что польза лекарства, несомненно, перевешивает вред.
   С моей точки зрения, отследить такой побочный эффект, как ухудшение интеллекта, весьма сложно. Постепенно прогрессирование слабоумия легко можно не заметить - это не повышенное давление, не кровотечение, не головная боль, не слепота и не глухота. Во-вторых, даже если это не проскочило мимо наблюдательного врачебного ока, то легко могло быть списано на симптом заболевания, а не на побочный эффект лекарства. Особенно если этот симптом рано или поздно появляется у 50 % всех больных...
   Ну а теперь спустимся на клеточный и молекулярный уровень и посмотрим, что происходит там.
   При первоначальном изучении фармакокинетики, т.е. того, что организм делает с препаратом (в отличие от фармакодинамики, при изучении которой подразумевается выяснение того, как препарат действует на организм) обнаружилось, что одним из основных метаболитов эфавиренца является его 8-гидроксипроизводное. Собственно, тому, кто знаком с особенностями лекарственного метаболизма, это должно быть почти очевидно. 8 положение в бензольном кольце относительно стерически доступно и, по крайней мере, не так сильно дезактивировано к электрофильной атаке ферментами.

   Учёным удалось выяснить, что на клеточном уровне нейротоксичность эфавиренца и главным образом его 8-гидроксипроизводного проявляется двояко.
   Во-первых, нейроны просто, что называется, дохнут. Их гибель носит дозозависимый характер. Т.е. чем больше концентрация токсиканта в клеточной культуре, тем больше там мертвецов. Что характерно, порядок концентрации лекарства и его метаболитов, вызывающих гибель нейронов в опытах in vitro, совпадает с концентрацией, обнаруживаемой в спиномозговой жидкости.

Зависимость числа выживших нейронов (в % к контрою) по оси ординат от концентрации токсиканта (по оси абсцисс). EFV - эфавиренц, 7-ОН-EFV - 7-гидроксиэфавиренц, 8-ОН-EFV - 8-гидроксиэфавиренц. Источник: кликнуть.

   Интересен и второй эффект. Токсиканты снижают количество в нейронах так называемых дендритных шипиков - мелких выростов на мембране дендритных отростков аксона, которые образуют синаптические связи с другими нейронами. Чем меньше шипиков, тем меньше связей. Чем меньше связей, тем хуже мы соображаем.

Микрофотографии иллюстрируют, как концентрация и природа нейротоксиканта влияет на число дендритных шипиков. EFV - эфавиренц, 7-ОН-EFV - 7-гидроксиэфавиренц, 8-ОН-EFV - 8-гидроксиэфавиренц. Источник: кликнуть.

   Как я понимаю, исследователи достаточно быстро обнаружили причину нейротоксичности эфавиренца и его метаболита. Во всём виноват кальций, о цитотоксическом действии которого я не так давно писал (кстати, тот пост также был написан по мотивам сообщения chemrar_online). Оказалось, что 8-гидроксипроизводное эфавиренца повышает уровень кальция в нервных клетках, что вызывает каскад биохимических реакций, ведущих к клеточной смерти.
   Собственно, решение проблемы для медицинского химика в данном случае не представляет особого труда и сводится к такой модификации молекулы лекарственного вещества, которая не приведёт к утрате её специфической противовирусной активности с одной стороны, а с другой стороны предотвратит образование нейротоксичного метаболита. Обычно в таких случаях используют защиту фтором, внедряя его атом в то место, которое подвергается гидроксилированию. В силу своего сравнительно малого размера атом фтора несильно искажает общую геометрию молекулы, а, значит, не препятствует её связыванию с рецептором, но, в тоже время, защищает соответствующее положение (да и соседние) от атаки со стороны фермента. Что интересно, 8-фторэфавиренц был синтезирован (надо полагать, в рамках скрининга аналогов эфавиренца на специфическую анти-ВИЧ-активность) задолго до того, как прародителя уличили в нейротоксичности - аж в 1999 году и также оказался активным против вируса иммунодефицита человека.