Ну что, ребятки, соскучились?! Тогда встречайте - я снова с вами!
Негоже оставлять покойного мэтра в состоянии полуоборота, тем более такое длительное время - надо же иметь совесть, поэтому я продолжу вам рассказывать о таком нетривиальном в мире органического синтеза событии как первый полный синтез хинина.
Остановились мы в прошлый раз на том, что осуществили ретросинтетический анализ молекулы этого хитро сделанного алкалоида, попытавшись повторить таким образом мысли великого Вудворда. Напомню эту схемку:
С синтезом эфира хининовой кислоты я вас уже
знакомил - в нём нет ничего особенного, как нет практически ничего особенного и в синтезе изохинолинового предшественника мерохиненового фрагмента.
Вудворд синтезировал этот
изохинолиновый фрагмент доступными ему способами, которые, надо сказать, не сильно изменились за последние 80 лет. Хотя сам подход наверняка можно доработать, пару
тысяч слов о нём всё-таки скажу.
Маститый учёный решил сначала получить более менее тривиальный 7-гидроксиизохинолин, а затем метилировать его в положение 8. Честно сказать, я бы старался всунуть эту метильную группу как можно раньше - не помню, чтобы в вузе преподаватели сильно заостряли наше внимание на
селективном метилировании замещённой ароматики:
В основе синтеза изохинолина лежит
напрочь забытый мной известный каждому химику-органику
подход Померанца-Фрича, заключающийся в катализируемой концентрированной сернягой циклизации подходящего защищённого
основания Шиффа. Нюанс заключается в том, что реакция предполагает образование двух изомеров.
Минорный продукт дядей Вудвордом, надо думать, не выделялся и гулял в реакционных смесях ещё пару стадий:
Непосредственный предшественник собирается на раз-два из м-гидрокисбензойного альдегида (из м-нитробензальдегида) и соответствующего амина (из хлорида):
Теперь вкусняшка - метилирование. В первой стадии, получении Манниховского аддукта, нет ничего такого, чего мой пронафталининный моСк не мог бы родить. Хоть 8 положение в изохинолине и не отличается особым стерическим простором, гидроксильной группой оно активировано.
Фиг его знает, что может происходить с полученным аддуктом в автоклаве под действием метилата натрия, но факт, как говорится, исторический. В результате происходит формальный
гидрогенолиз по связи С-N и метильная группа появляется там, где надо - в положении № 8. Вуаля!
А вот дальше стоит сказануть подробнее. Расположим молекулу 7-гидрокси-8-метилизохинолина поудобнее и начнём её препарировать. Как было нами выяснено, оба её кольца надо
исчерпывающе прогидрировать. Исчерпывающее - это значит, чтобы совсем не осталось двойных связей. Мало того, желательно при этом сделать так, чтобы полученные при исчерпывающем гидрировании кольца были сочленены в цис-положении.
Первым теряет под напором водорода на
катализаторе Адамса свою и так подпорченную
невинность ароматичность азотсодержащий фрагмент. Дальше - сложнее. Как Вудворд, а точнее, его напарник
Дёринг, ни подвергал экзекуции полученный тетрагидроизохинолин, ничего не выходило. Азот
в боковой цепи мешал исчерпывающему гидрированию. Почему так происходило, мне не очень ясно. Возможно, молекула закреплялась на поверхности катализатора аминным азотом, а не бензольным кольцом. Проблема была решена превращением амина в амид, в результате чего атом азота потерял свои электродонорные свойства, и бензольный фрагмент поддался. Пришлось, правда, сменить катализатор (на
никель Ранея) греть чуток - до 160 °С полсуток в автоклаве под давлением в 205 Бар. Сравните, азотсодеращий фрагмент гидрировался за это время при комнатной температуре под давление водорода в 50 раз меньшем. Такие дела.
Теперь посмотрим внимательнее на сочленение колец. Несмотря на то, что каталитическое гидрирование,
как я писал в предыдущем сообщении, происходит селективно как син-присоединение, в данном случае это правило не работает. Дело в том, что в столь
жёстких условиях, в которых вёл реакцию коллега Вудворда, первоначально образующийся цис-изомер (рога-заместители по одну сторону) претерпевает частичную
изомеризцию в
термодинамически более устойчивый транс-изомер (рога заместители по разные стороны). В итоге у исследователей получилась весьма неудобоваримая смесь продуктов. Во-первых, циклы сочленены как попало, во-вторых, куча дополнительных изомеров получается за счёт того, что метильная и гидроксильная группа присоединены к хиральным атомам углерода! С ней было решено поступить следующим образом.
Сначала, если так можно выразиться, понизили степень хиральной запутанности, окислив гидроксильную группу в карбоксильную хромовым ангидридом. Один хиральный атом исчез, и число возможных стереоизомеров сократилось в 2 раза. Уф!...
Но как разделить диастереомеры, различающиеся различным сочленением колец? К счастью исследователей, тут не пришлось сильно напрягаться - всё произошло само собой: оказалось, что цис- и транс-изомеры изомеры имеют разную растворимость, что решило проблему. С 30 % выходом (после окисления и разделения кристаллизацией), что, по современным меркам, очень мало, нужный диастереомер заполучить удалось. Посмотрите на него повнимательнее и сравните с гомомерохиненом, к которому, я напоминаю, мы так медленно, но упорно идём:
Очевидно, что следующие шаги должны свестись к раздербаниванию неазотсодержащего кольца и последующей его модификации с целью создания нужных заместителей - винильной и сложноэфирной групп.
Но хорошего - понемногу. Завершение хининовой эпопеи, если она ещё не взорвала вам моСк, читайте в следующей серии.
Комментарии (0)