3 в 1

   Итак, всё хорошее рано или поздно заканчивается. Очень скоро я возвращусь к прежнему графику вывешивания постов. А пока контрольный пост в голову поговорим немного о медицинской химии и фармакологии, раз уж начали.
   Увидел во френд-ленте вот такое вот интересное соединение, которое учатся использовать в борьбе с онкологическими заболеваниями:

   Первая ассоциация, которая у меня возникла, глядя на эту структуру, - что-то похожее на таксол. Однако оказалось, что вещество это действует по другой схеме, нежели таксол, поэтому оно меня и заинтересовало. Чем больше принципиально различных механизмов действия у цитостатических агентов, тем больше шансов у пациента. О механизме действия этого вещества я узнал сегодня впервые. Можете предположить, не заглядывая под кат, каков он? :-)
   
   Таксол, напомню, вызывает полимеризацию микротрубочек веретена деления. У меня есть про него многосерийная история.Указанное выше вещество, называемое тапсигаргин, обладает высокой цитотоксичностью по другой причине - оно вмешивается во внутриклеточный транспорт кальция.
   В цитоплазме клеток кальция мало. Широкой общественности известно, что клетка всячески выкачивает его из цитоплазмы в межклеточную жидкость с помощью различных кальциевых насосов, именуемых кальциевыми АТФ-азами, так как для переноса кальция через мембрану против его электрохимического градиента нужна энергия, выделяющаяся при гидролизе АТФ. До сегодняшнего дня мне было неизвестно о том, что из цитоплазмы кальций может выкачиваться не только наружу, но и "внутрь" - в просвет клеточных органелл, в том числе и особых "кальцисом".

Транспорт кальция в клетке. Всего много, но нас интересует SERCA. Источник: кликнуть.

   Если кальцием на внешней мембране клетки занимаются Са²⁺-АТФ-азы PMCA-типа (plasma membrane Ca²⁺ATPase), то на внутренних мембранах нужный организму градиент этого иона блюдут Са²⁺-АТФ-азы SERCA-типа (sarcoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase):

Кальциевая АТФ-аза SERCA-типа. Источник: кликнуть.

   Тапсигаргин ингибирует Са²⁺-АТФ-азу SERCA-типа, в результате чего кальций из органелл, где его было много, выходит в цитоплазму, где его было мало. Работа клетки оказывается парализованной, и она погибает.
   Несмотря на то, что сегодняшняя онкология двигается в сторону таргетной терапии (у меня есть серия статей о первом таком лекарстве - гливеке), препараты типа тапсигаргина хороши тем, что действуют на универсальный, присущий всем клеткам путь регуляции их жизнеспособности. Это в какой-то степени позволяет надеяться, что устойчивость к таким препаратам у раковых клеток будет развиваться медленно.
   Предвижу вопрос "А если лекарство такое крутое и универсальное, то как же здоровые клетки, которые будут дохнуть от него не хуже раковых?" chemrar_online в своей заметке рассказывает о том, что о селективности тапсигарина должным образом побеспокоились.
   После того, как я узнал о механизме действия тапсигаргина, я нашёл в его молекуле сходство с другим гораздо более известным, и, надо полагать, не менее ядовитым веществом. Кто скажет, каким? :-).
   Получился бы весьма неплохой пост-самопиаразагадка типа "3 в 1", но у меня недавно был такой, поэтому томить не буду - 5-членное лактонное колечко наводит на мысли о стероидных гликозидах наперстянки типа дигоксина:

 

Дигоксин и его источник - прекрасная пурпурная наперстянка (также известная как дигиталис), героиня множества детективов. Источник: кликнуть.

   Но и это ещё не всё. Оказывается, тапсигаргин промотирует образование опухолей. Механизм мне пока не очень понятен, возможно, опять всё дело в кальции, который регулирует в клетке кучу различных процессов, в том числе деления и дифференцировки. Этот факт заставил меня посмотреть на молекулу этого терпена под другим углом: я нашёл в нём сходство с другим гораздо более известным промотором опухолей, о котором я также писал - форболовым эфиром: