Хинин. Часть 5

Жизнь - как бензольное кольцо,
Не станет ни на миг на месте...©

   Предыдущую серию можно найти здесь.
   Химия мне была интересна лет с 5. Точнее не так. Мне было интересно устройство мира, а химия даёт ребёнку красивую картинку и оригинальные способы её получения.
   
   Прошло 12 лет, и я поступил на химфак, где, как предполагалось, детский интерес будет направлен в профессиональное русло.
   К осознанию того, что химия может помочь понять окружающий мир, курсе на 4-ом добавилось знание того, что химия может создать кучу всевозможных вкусняшек: новых материалов, высокочувствительных сенсоров, физиологически активных веществ и много чего ещё. Отчасти эта мысль и помогла доучиться нормально, потому как система плохо рассчитана на таких как я - тех, кому интересно почти всё. Раз в неделю я ездил по библиотекам с огромной тетрадкой, читал всякую научную хрень периодику и конспектировал всё то, что мне нравилось, к какой бы отрасли химической науки это не относилось.
   Потом прошло ещё 10 лет. Теперь я - щетинистый дядя, познавший горький опыт отечественного бытия. О познании мира я уже и не думал и научился радоваться всяким производственным мелочам.
   Чтобы не отупеть окончательно, я стал вести блог. И родилась идея совместить приятное с полезным. Первое в данном случае, простите за тавтологию, - заново узнавать о том, как химия познаёт мир, а второе - просвещать читателей, которые, к моей радости, быстро подключились к этому делу. :-)
   Интересно, а что будет ещё через 10 лет?...
   Ладно, вы сильно настаивали на продолжении саги о хинине. Что ж - получайте. Но знайте: начался полный оргазмнический жесткач. И не говорите, что я вас не предупреждал!
   Органик-синтетик творит в двух параллельных мирах; можно сказать, что синтез поделён на рай и ад. Рай - это мир "бумажной" химии, где всё красиво и гладко: молекулы сливаются в экстазе в единое целое, идеи материальны, ее¹ больше 99 %, связи гибкие и резиновые, рвутся и возникают только в нужных местах... Ад - это мир лаборатории, где вместо продукта - смола², на хроматограммах - одни исходники³, в спектрах - каша, где без живительного азота⁴ и аргона всё гибнет за секунду, а делить изомеры не помогает даже метровая колонка...
   Для того, чтобы пройти семь кругов лабораторного ада, надо хорошо потрудиться в раю, т.е. тщательно и грамотно спланировать синтез: продумать стратегические шаги (что делать) и тактические приёмы (как делать). Но прежде, чем следовать за Робертом Вудвордом, гениальным стратегом, немного о другом гении себе.
   
   Нас в университете тоже вроде как учили планировать синтез стратегически и тактически. Оставлю вопрос, кому это всё нахрен надо (об этом тут, тут и ) и перейду к тому, за что преподавательница по данной дисциплине нарекла меня очень ёмким прозвищем: "критикан".
   Наверное, университетские преподаватели по умолчанию предполагают, что раз студент пришёл в вуз, то он должен учиться. Не попадающие под это правило предаются педагогической анафеме и нарекаются массовкой. Хотя я и учился хорошо, на 4-ом и 5-ом курсах мог назвать себя массовкой с полным правом; более того, я несильно скрывал от преподавателей своё отношение к учёбе: притворяться, что мне что-то нравится, всегда претило гораздо больше, чем делать то, что не нравится. Учёба на старших курсах напоминала поглощение нелюбимой манной каши. Мало кто из преподавателей по специальным дисциплинам мог добавить в неё изюма, а готовить нечто иное они не хотели или не умели.
   Сейчас я понимаю, что выбрал органическую химию в качестве специализации поспешно. И дело не в том, что если другие отрасли химической науки могли найти применение в промышленности, то органическая химия в Беларуси является исключением - тому, чему нас учили, занимается лишь несколько белорусских НИИ. Проблема в том, что она не совсем подходит мне по складу характера. Мой пытливый ум, не скрою, "бумажная" синтетическая химия занимала. Мне нравилось решать задачи, отгадывать и придумывать, как синтезировать ту или иную замысловатую чачу. Но переход к практике меня сильно разочаровал.
   Опять же, не могу сильно упрекнуть вторую составляющую моего химического амплуа - руки. Да, я работаю руками хуже, чем головой, правда, до среднего уровня вполне себе дотягиваю.
   Но. Во-первых, труд синтетика очень тяжёл, хотя и остальным химикам, если уж быть до конца объективным, тоже несильно сладко. Во-вторых, несмотря на то, что синтез - это непосредственная работа с веществом, мне всегда было его мало. Мне хотелось остановиться, "посмотреть" на вещество, хотелось понять, для чего оно, что оно умеет, поизучать его. А синтез этого не подразумевает: впереди снова и снова - следующий шаг, следующая стадия...
   Но и это ещё не всё. Понятно, что обучение в вузе по объективным причинам не может научить человека всему. Многое приходит с опытом. Но как можно пытаться научить методам органического синтеза за 146 часов (из них 50 лекций)? Научить методам органического синтеза можно только занимаясь органическим синтезом, а этим мы не занимались! Несмотря на внушительное на первый взгляд число лаб (80 часов), практика была совсем другая: почти все из моей группы к этому времени выполняли экспериментальную курсовую, и эти занятия шли в зачёт лабораторных.
   Как говорила одна моя преподавательница, "надоело заклинать", но я продолжу. Мы остановились на очень важной вещи - ретросинтетическом анализе молекулы хинина в исполнении Вудворда и даже проделали две его очевидные стадии. На первой мы разобрали связь С8-N, так как Рабе сшивкой по этой связи получил хинин их хинотоксина.

   Вторая стадия привела нас к эфиру хининовой кислоты и мерохиненовому фрагменту. Обратите внимание, что последний на один углеродный атом длиннее - это производное так называемого гомомерохинена, которое также представляет собой сложный эфир, что сделано специально. Гомомерохиненовый и хининовый фрагмент легко сшиваются знакомой каждому органику сложно-эфирной конденсацией (или конденсацией Кляйзена) после чего лишний атом углерода элиминируется, или, говоря простым языком, удаляется.

   А вот теперь перерисуем молекулу гомомерохинена немножечко по-другому, и задумка Вудворда для вас, я надеюсь, прояснится:

   Если мысленно соединить атомы экзоциклических, т.е. лежащих вне цикла заместителей, то напрашивается, что один из предшественников гомомерохинена - бициклическая структура, т.е. структура, содержащая два 6-членных цикла.
   
   В принципе, один из циклов действительно может быть и 7-членным. Однако 7-членные циклы по определённым причинам, в которые я не хотел бы ударяться непосредственно в сообщении, синтезировать труднее, чем 6-членные.
   Давайте подумаем, что это может быть за структура.
   Очевидно, характер заместителей в кольце Б должен быть таким, чтобы разрыв соответствующей связи был облегчён. С другой стороны, надо разорвать её так, чтобы из "обрывков" можно было легко воссоздать и сложноэфирное "окончание", и винильный заместитель - тот, что с концевой двойной связью.
   Вариантов не так уж много, и самый "лобовой" является оптимальным. Надо оставить кето-группу, которая будет активировать соседние связи к расщеплению, и создать рядом с ней третичный атом углерода: он не только нужен как таковой, но и позволит разорвать связь в нужном месте (между собой и кето-группой), т.е. обеспечит селективность (избирательность) реакции расщепления. Уф!..
   Итак, теперь понятен предшественник гомомерохинена. Это бициклическая структура, в которой в кольце Б кето-группа соседствует с третичным атомом углерода, а сами кольца А и Б находятся в цис-сочленении:

   Не устали? Нет?! Тогда попробуем продвинуться в нашем ретросинтетическом анализе далее.
   Ясно, что цис-сочленения (когда атомы водорода "смотрят" относительно эндоциклической связи в одну сторону, а экзоциклические заместители - в противоположную) можно добиться каталитическим гидрированием соответствующего соединения с двойной связью, например, такого:

   
   Особенностью каталитического гидрирования, т.е. присоединения водорода на твёрдом катализаторе, является то, что оно протекает как син-присоединение, т.е. атомы водорода присоединяются с одной стороны от двойной связи. Это связано с тем, что для этого они должны сначала закрепиться на катализаторе, к которому подходит субстрат - соединение, содержащее двойную связь и подлежащее гидрированию. Реакции, протекающие противоположным образом, когда атомы присоединяются с противоположных сторон двойной связи, называют реакциями анти-присоединения.

Схема каталитического гидрирования. Атомы водорода могут подойти к двойной связи только с одной стороны.

   Начинающим изучать органическую химию (а что ещё вы в таком случае тут делаете? :-Р) важно понимать следующую совокупность ходов Вудворда. При каталитическом гидрировании двойной связи может прогидрироваться и кето-группа, т.е. каталитическое гидрирование не очень селективно. Поэтому в качестве ближайшего предшественника мы не можем принять структуру, изображённую выше, так как при её гидрировании получится не кетон, а спирт. С одной стороны это, конечно, совсем не страшно: спирты умели превращать в кетоны с хорошими выходами и 70 лет назад, во времена Вудворда.

   НО. Интересно другое. Если долго смотреть на структуру этого спирта, можно заметить, как в ней двигаются электроны что очень удобным предшественником этого спирта является полностью ароматическое гетероциклическое (поскольку содержит в одном из циклов азот) бициклическое соединение, которое относится к классу изохинолинов. Прелесть этого предшественника в том, что он относительно легко получается, и оба его кольца могут быть исчерпывающим образом прогидрированы! Ура! Можно сказать, что ретросинтетический анализ завершён!

   В следующий раз я попробую донести до вас, как же Вудворд собирал свою молекулу, и что из этого получилось. Be in touch, be connected! ;-).
¹ee - энантиомерный избыток, характеристика стереоселективности реакции, определяемая относительным количеством образующихся в ней энантиомеров. Чем больше ее, тем выше селективность. ее>99 % - это очень круто.
²смола - олигомерный побочный продукт, часто образующийся в реакциях с нестойкими исходными веществами или продуктами.
³исходники - исходные вещества, вводимые в реакцию. Если на хроматограмме видны только они, то это обычно означает, что она не идёт.
⁴"живительный" азот - азот, используемый для создания инертной среды и вытеснения из реакционной массы кислорода воздуха для предотвращения окисления им нестойких веществ.