Поиск публикаций  |  Научные конференции и семинары  |  Новости науки  |  Научная сеть
Новости науки - Комментарии ученых и экспертов, мнения, научные блоги
Реклама на проекте

Убить зверя. Часть 6б. Arbeit macht frei

Thursday, 08 March, 13:03, superhimik.livejournal.com

   Предыдущая часть.
   То, чем занималась команда Шулемана в 20-30-ые, когда, пытаясь перебирать заместители, синтезировала различные производные хинолина и метиленового синего, можно назвать прообразом QSAR - quantitative structure-activity relationship, что в переводе означает "поиск количественных соотношений структура свойство". Это достаточно важная веха в химико-фармакологических исследованиях, поэтому я, с вашего позволения, остановлюсь на ней чуть более подробно, хотя в сильные дебри лезть не буду.
   Современный QSAR предполагает, что между неким биологическим свойством химического вещества (а если говорить о лекарственном веществе, то между его эффективностью Э) и физико-химическими свойствами (ФХС), а также структурными особенностями (СО) существует функциональная зависимость: Э=f(ФХС, СО).
   Причём как ФХС, так и СО могут быть весьма-весьма разнообразными: растворимость, температура кипения, константа скорости в определённой реакции, число водородных связей, длина углеродной цепочки заместителя и т.д. и т.п.
   Суть QSAR при поиске лекарственных средств весьма упрощённо заключается в следующем.
1. Выбираются некие ФХС и/или СО, которые, как полагают, оказывают влияние на Э или каким-либо образом с ней связаны. Совсем не обязательно, что эти ФХС или СО играют прямую роль при взаимодействии лекарства с рецептором, как, например, температура плавления. Более того, QSAR тем и хорош, что он в какой-то мере помогает понять, какие же именно ФХС и СО важны для такого взаимодействия.
2. Синтезируется ряд соединений с различными значениями ФХС и/или СО.
3. Для каждого соединения определяется Э.
4. Делается вывод о влиянии ФХС и СО на Э, т.е. оценивается вид функции Э=f(ФХС, СО).
5. Для функции Э=f(ФХС, СО) находят экстремумы, при которых Э максимальна.
6. Синтезируется соединение с нужными ФХС и СО, которое обладает максимальной Э в имеющемся ряду.
7. Профит!
   Шулеман и компания делали лишь шаги 1-3 из выше обозначенного списка и то, чётко не обозначая для себя, влияние каких именно структурных и физико-химических особенностей они изучают. Если говорить грубо, то они перебирали заместители (хотя историки подчёркивают, что это не было слепое следование удаче) в надежде, что нарвутся на то, что будет наиболее эффективно и наименее токсично.
   Хотя рецепторная гипотеза Эрлиха и была сформулирована, понятия о том, как же действуют синтезируемые ими вещества, в Bayer не имели. По большому счёту, это не всегда важно, метод проб и ошибок никто не отменял, хотя в настоящее время многое компьютеризировано, и мало какая из серьёзных фармацевтических компаний хочет вкладывать деньги в нечто, что непонятно как действует. В этом, кстати, некоторые видят причину торможения поиска новых лекарственных средств.
   Цепочка шагов при компьютерном моделировании примерно выглядит так.
1. Выделяют из биологического материала предполагаемое место действия лекарства - тот или иной рецептор.
2. Рецептор - это чаще всего белок. Его кристаллизуют.
3. Методом рентгеноструктурного анализа определяют положение атомов в том месте белка, которое предположительно связывается с лекарством.
4. На компьютере моделируют структуру вещества, которое бы связывалось с рецептором оптимальным способом.
   Ну а мы вернёмся на 80 лет назад в прошлое и посмотрим, как идут дела у наших старых знакомых из Bayer.
   Вы помните, что плазмохин оказался способен на то, что не умел делать хинин, а именно: он убивал половые и печёночные формы плазмодия (о последних в 30-ых не знали), но, к сожалению, плохо действовал на ту его стадию, которая собственно и вызывала приступы лихорадки, т.е. на эритроцитарные шизонты. Для получения эффекта нужно было увеличивать дозу, что вызывало токсический эффект. Период энтузиазма сменился периодом пессимизма, но это также стало новым вызовом, который не могли не принять в Bayer. Первоначальным решением фирмы стал выпуск комбинированного препарата Chinoplasmin ("хинин" + "плазмо" от плазмохин + ин), но особого успеха он не имел.
   Ещё одна ремарка. Различия в действии двух препаратов, т.е. профилактический и противорецидивный эффект плазмохина с одной стороны и снятие лихорадочных приступов хиином с другой стороны фактически послужили поводом к открытию печёночной стадии паразита.
   Рёль, который, говоря близкими мне производственными терминами, поставил на поток серийный скрининг антималярийных препаратов на птицах, умер в 1929 году от сепсиса. По иронии судьбы, именно в Bayer разработали препарат, который спас впоследствии от этого страшного состояния тысячи и миллионы людей. Место Рёля в группе, занимавшейся малярией, занял Вальтер Киркут - терапевт со специализацией по тропическим болезням, выходец из Гамбургского института тропической медицины. Вскоре он заменит канареек, с которыми экспериментировал Рёль, на серых рисовок, а вместо Pl. relictum будет прививать им паразитов другого рода со сходным жизненным циклом, Haemoproteus.

Haemoproteus в эритроцитах птицы (указано стрелками). Источник: кликнуть.

   В ходе скрининга (а постоянные читатели моего журнала уже должны знать, что это такое) было найдено, что антималярийным действием в птичьей модели обладают производные другого красителя - акридина. Дело в том, что Bayer прежде всего специализировалась на синтезе красителей, поэтому соответствующим был и отбор исходных веществ.

   В начале 30-ых над новым хитом работали химики-органики, мои коллеги, Ханс Маусс и Фриц Митш, второй более известен как первооткрыватель сульфаниламидных антибактериальных препаратов. Среди 300 веществ с акридиновым ядром ими было получена и следующая структура:

 

Новое антималярийное вещество (слева, обратите внимание на метоксигруппу и оснОвный заместитель) и Фриц Митш (на снимке справа). Источник: Ekkehard Grundmann. Gerhardt Domagk: the first man to triumph over infectious diseases. 2004. Р. 42.

   Это вещество оказалось менее токсичным, чем его предшественник плазмохин.
   После тестирования на птицах лекарства отправлялись на клинические испытания прямиком в Дюссельдорф, в клинику ... для лечения больных нейросифилисом. Может, кто-нибудь скажет, почему именно туда?
   После этого, на исходе 1930 года препарат протестировали в Румынии, а потом в знаменитом Институте тропической медицины в Гамбурге и странах Латинской Америки. Официально на рынке оно появилось в 1932 году под торговым названием Атебрин.

http://byl.bayer.co.jp/html/images/upload/photo_library/atebrin.jpg.

   Надо сказать, что успех Bayer (о котором я рассказал ещё не всё) в области антималярийных препаратов был неслучаен. Эта фирма уже в начале прошлого века имела чёткую научную и, что немаловажно, маркетинговую стратегию. В Bayer были сформированы не только научно-исследовательские отделы, включавшие химические и фармакологические лаборатории, обеспеченные кадрами высшей квалификации, но и, как бы мы теперь сказали, производственно-технологичеcкий отдел, который занимался масштабированием синтеза лекарственных веществ.
   Bayer завязывала многочисленные деловые контакты для тестирования своих новинок, имела доступ в клиники не только Германии, но и всего мира, аккумулировала опыт коллег, но старалась при этом не раскрывать ноу-хау своих разработок, нанимала лоббистов для распространения лекарств в тех местах, где по каким-либо причинам оно пробуксовывало, и проявляла чудеса дипломатии по отношению к тем, кто нёс скептицизм по поводу плазмохина и атебрина в массы, но кого нельзя было просто купить. Замечу, что Bayer пришлось сражаться с обществом "Quinine Trust", которое отстаивало преимущества веками проверенного природного хинина. Мне кажется, что и современным специалистам в области медицинской химии и фармакологии, а также медицинским представителям было бы незазорно поработать на Bayer образца 1930-ых.

Рекламные материалы Bayer, описывающие фармакологический спектр плазмохина и атебрина. Источник: Leo Barney Slater. War and disease: biomedical research on malaria in the twentieth century. 2009. P. 75.

   Но вернёмся к атебрину. Несмотря на меньшую по сравнению с плазмохином токсичность, он не был её полностью лишён. Во-первых, атебрин мог вызывать галлюцинации и психоз. Во-вторых, и это до поры до времени был бич фармацевтического подразделения Bayer, атебрин красил всех и вся в жёлтый цвет. И хотя, как справедливо заметил один из работавших с ним медиков, "better be yellow, than sorry" (я бы перевёл: лучше быть жёлтым, чем больным), по объективным причинам и по многим субъективным, пик продаж атебрина в 1938 году в США был пройден; Bayer надо было придумывать новый препарат, чем она и занялась.
   Моё скромное мнение по поводу этой ещё не завершённой истории таково. Несмотря на то, что плазмохин и атебрин в настоящее время исключены и реестра лекарственных средств, они стали прорывом как в лечении малярии, так и в области химии лекарственных препаратов. Поскольку лекарства реально работали, пусть и обладали рядом побочных эффектов (они, кстати, есть и у хинина), стало ясно, что синтетические медицинские средства имеют огромное будущее и вполне могут рассматриваться как достойная альтернатива природному хинину.

Читать полную новость с источника 

Комментарии (0)