Фармакология никотиновых рецепторов

   И чтобы раз и навсегда закрыть вопрос об агонистах никотиновых рецепторов.

   
   Рецептор - это в общем случае любая молекула, на которую направлено действие того или иного химического агента. В частном случае, который чаще всего и подразумевается, рецептор - это большая молекула, часть клетки, которая воспринимает действие химического агента и передаёт полученный сигнал далее куда надо.
   Агонист - это химический агент, который воспроизводит действие природного лиганда, т.е. вещества, которое в естественных условиях "садится" на рецептор, чем запускает цепочку нужных организму событий.
   Антагонист - это химический агент, который "садится" на рецептор и блокирует действие агониста. Т.е. рецептор переходит в состояние "занято" и не может передавать сигналы от агониста далее в нужном направлении.
   На самом деле не всё так просто, есть антагонисты, которые на самом деле ещё и парциальные (частичные) агонисты. Есть ещё всякие аллостерические модификаторы, но это вы и без меня в учебнике прочитаете, если захотите, конечно.
   Нас сейчас интересуют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Почему интересуют и почему никотиновые - тут и тут. Но для начала - чуть-чуть векипедийно обо всех ацетилхолиновых рецепторах.
   Их название говорит нам о том, сигналы какого природного лиганда-агониста они получают: ацетилхолина. Никотиновые рецепторы (nAChR) - это подвид ацетилхолиновых рецепторов, которые питают особое сродство не только к ацетилхолину, но и к никотину. Второй подвид ацетилхолиновых рецепторов питает сродство к мускарину - одному из токсинов мухомора, соответственно они называются мускариновыми рецепторами (mAChR).

   

   Никотиновые и мускариновые рецепторы существенно отличаются по тому, каким образом они проводят полученный от агониста (всё того же ацетилхолина) сигнал. Никотиновые рецепторы при присоединении ацетилхолина открывают в себе канал, по которому внутрь клетки устремляются ионы. Мускариновые рецепторы хитрым образом порождают в клетке вещество (или группу веществ), так называемый вторичный посредник, который дальше действует самостоятельно.

Никотиновый рецептор. Источник: кликнуть с изменениями.

   Продолжу классификацию.
   Никотиновые рецепторы делятся на те, которые передают сигнал от нерва к мышце, и те, которые передают сигналы от одного нейрона к другому.
   Никотиновый рецептор - это белок, который имеет четвертичную структуру, как и гемоглобин. Это означает, что он состоит из нескольких субъединиц, т.е. частей (в данном конкретном случае - пяти), которые природа использует как конструктор для сборки нужных ей штуковин. Субъединицы бывают нескольких типов, которые, как принято в фармакологии, физиологии и биохимии, обозначаются буквами греческого алфавита: α, β, γ, δ, ε. Рецептор может состоять из пяти разных субъединиц, а может - из пяти одинаковых. Так или иначе, он в обязательном порядке должен включать α-субъединицу, так как именно она отвечает за связывание рецептора с природным агонистом, т.е. ацетилхолином.
   Субъединичная структура тех никотиновых рецепторов, которые отвечают за передачу сигнала от нерва к мышце (стык нейрона и миоцита называется концевой пластинкой; какие страхи могут в этом месте случаться, я в комментариях как-то описывал), выражается следующими формулами: (α₁)₂β₁δε и (α)₁β₂δ₁γ.
   Никотиновые рецепторы, которые встречаются в периферической нервной системе, описываются формулой α₃β₄.
   А вот в центральной нервной системе (головном и спинном мозгу) в качестве критерия классификации никотиновых рецепторов выделяют их чувствительность к α-бунгаротоксину, который содержится в яде некоторых змей. Как оказалось, такая физиологическая классификация отчасти определяется структурой рецепторов. Те, которые чувствительны к α-бунгаротоксину, относятся чаще к (α₇)₅-типу, а те, которые не чувствительны, - к α₄β₂. Вот, собственно, и сказочке конец. Хорошая табличка - тут.

Многообразие никотиновых рецепторов в ЦНС. Источник: кликнуть с изменениями.

   Вся эта классификация имеет важное значение для фармакологов и медицинских химиков, которые занимаются разработкой лекарственных средств, одним из основных свойств которых должна быть безопасность. Количественно безопасность характеризуется всякими летальными дозами, качественно - отсутствием специфических видов токсичности. Молекулярная основа безопасности - селективность, т.е. способность взаимодействовать со строго определённым типом рецепторов.
   Изучают действие различных потенциальных агонистов и антагонистов на рецепторы различными способами. Один из них - метод радиолигандного связывания. Суть его состоит в следующем. Выделяют рецепторы из ткани. Добавляют к ним изучаемое вещество, а потом - радиоактивный лиганд с высоким сродством и смотрят, сколько радиации осталось после отмывки. Чем больше радиации осталось, тем меньше изучаемого лиганда связалось с рецептором (т.е. он не смог занять много мест). Сродство изучаемого лиганда характеризуют концентрацией, при которой ему удалось отвоевать у стандартного вещества 50 % рецепторов, и обозначают IC₅₀. Чем эта концентрация меньше, тем лиганд круче связывается с рецептором. В случае изучения никотиновых рецепторов в качестве радиоактивномеченного лиганда используют никотин (если быть точным, его S-(-)-изомер).
   Изучая различные лиганды, пытаются понять связь между их сродством к рецептору и строением, чтобы определить фармакофор, на основе которого создавать новые лекарства. Фармакофор - это некий химико-геометрический образ, которые характеризует вещество с точки зрения его связывания с рецептором. О фармакофоре Н1-гистаминовых рецепторов (тех самых, что надо блокировать при аллергии) я писал и даже приглашал читателей собрать своё антигистаминное лекарство. Ну так вот, умные люди проделали тоже самое с никотиновыми рецепторами, чувствительными к α-бунгаротоксину, т.е. с α₄β₂-рецепторами. И вот что получилось. Фармакофор α₄β₂-nAChR описывается совокупностью следующих сайтов:
1. Способный к протонированию атом азота.
2. Электроотрицательный атом, способный к образованию водородной связи.
3. Центр гетероароматического кольца или карбонильная группа С=О.
   Расстояние 1-2 составляет 7,3-8,0 Å, расстояние 1-3 - 6,5-7,5 Å, угол 2-1-3 - 30,4-35,8°.

Никотин в никотиновом рецепторе. Источник: кликнуть c изменениями. Катион пирролидина связывается с ароматической системой триптофана, азот пиридина образует водородную связь с молекулой воды.

   Теперь понятно, что ни котинин, ни пирацетам и прочие рацетамы, хорошими* агонистами nACh-рецепторов быть не могут, так как у них отсутствует первый сайт связывания - способный к протонированию атом азота.
   *Здесь тоже не всё просто. Они могут быть "нехорошими", т.е. агонистами со слабым сродством к nAChR, т.е. высоким IC₅₀, более 10^-8 моль/л, гы-гы (гы-гы - для тех, кто понял).