О фенотропиле и иже с ним. Часть 2

   Если помните, в прошлый раз я организовывал у себя мини-дискуссию о том, каков же может быть механизм действия такого ноотропного препарата как фенотропил (точнее, какой у него НЕ МОЖЕТ быть механизм действия). Мои рассуждения основывались на том, что в силу электронного строения его молекулы (отсутствия достаточной электронной плотности на атоме азота в цикле из-за его сильного +М-мезомерного эффекта и сопряжения с карбонильной группой) прямого вмешательства (т.е. основанного на связывании с рецепторами) в дофаминергические, серотонинергические либо адренергические пути от него ждать не приходится.
   Далее - глубокая молекулярная фармакология и медицинская химия. Вы сами этого хотели!
   
   our_rest мне напомнил, что помимо электронных факторов на связывание той или иной молекулы с рецептором влияют факторы геометрического подобия. Их суть упрощённо состоит в том, что две молекулы с разным распределением электронной плотности могут связываться с одним и тем же рецептором потому, что имеют одинаковые размеры и форму. Несомненно, ни геометрические факторы, ни факторы электронного подобия нельзя рассматривать по отдельности, ведь такое материальное образование как молекула сочетает в себе обе эти характеристики.
   На полшага в сторону.
   stelazin, как явный неприверженец отечественной фармакологии в силу, по его мнению, экономической ангажированности фармакологов, посчитал фенотропил скучным препаратом, который не стоит тех гимнов, которые ему поют охаянные им фармакологи.
   Я не просто думаю, но и уверен в том, что если бы stelazin'у каким-либо боком удалось хоть разок поучаствовать в создании нового лекарственного средства, то он запел бы немножко по-другому и молился бы на каждый мало-мальский интересный позитивный физиологический эффект, который та или иная молекула проявила бы в доклинических и клинических испытаниях, особенно если речь идёт о борьбе с болезнью Альцгеймера или аутизмом.
   Поскольку stelazin не хочет обращать внимания на отечественную фармакологию, это сделаю я. И начну уже прямо сейчас.
   Я нарвался на одну статью, которая показалась мне интересной. В ней как раз речь идёт об экспериментальных доказательствах того, что фенотропил не связывается с дофаминовыми, серотониновыми и глутаматными рецепторами, которые находятся в мозгу.
   Статья эта написана не совсем неаккуратно, да и ангажированность прямо бьёт в мой незапуклённый глаз. Но один из выводов показался мне весьма любопытным для того, чтобы им с вами поделиться. Оказывается, фенотропил связывается с разновидностью ацетилхолиновых рецепторов, т.е. никотиновыми рецепторами, которые, как известно, дядя Альцгеймер прицельно выбивает.
   Связывание не то чтобы очень сильное, но полностью пренебречь им на первый взгляд нельзя. Если учесть, что дозы у фенотропила не самые маленькие и подключить фантазию, то напрашиваются весьма интересные и далеко идущие выводы, прямо противоречащие духу stelazin, который, как вы понимаете, стал у меня в блоге предметом жуткой зависти притчей во языцех.
   Моё незамутнённое преклонением перед авторитетами сознание как-то отказывалось принимать мысль о прямом холинергическом действии рацетамов. И вот почему.
   Фармакофору ацетилхолиновых агонистов (и никотиновых в частности) уже много лет. Всмотритесь в структуры этих агонистов сами: очевиден третичный аминный азот и ещё одна полярная группировка через несколько атомов. На скору руку, не читая никаких журналов и статей, я (да и каждый, у кого хватило совести смелости заглянуть под кат) могут нарисовать что-то типа такого.

Схематическое изображение никотинового рецептора.

   Как вы видите, по крайней мере ключевого аминного азота в фенотропиле и прочих рацетамах не наличествует... Но в то, что всякие ГУ НИИ научились так беззастенчиво врать, верить не хотелось, и я начал думать дальше.
   Вернёмся к истокам. Формулу никотина я вкурил запомнил очень хорошо: пиридин, пирролидин и метильная группа, т.е. третичный аминный азот (пирролидиновый фрагмент) и полярная группа рядом (азот в пиридине). Вроде классика. Вам, уважаемые, эта классика ничего не напоминает? Где-то это пятичленное колечко в соседстве с ароматическим фрагментом мы уже видели, не правда ли?

 

   Копаем дальше. Я подумал, что наверняка никотин будет подвергаться в организме метаболизму. И действительно: маркером всех курильщиков, в том числе и пассивных, является присутствие в организме окисленного никотина, название которого даже является анаграммой для алкалоида-предшственника: котинин. Просекаете фишку? Фактически котинин - это почти рацетам. Он утратил способный к протонированию третичный аминный азот (вместо него появился циклический амид ака лактам). И что же? А вот что: если оценивать сродство никотина к соответствующей разновидности ацетилхолиновых рецепторов в 100 условных единиц, то сродство котинина оценивается примерно в 0,1, а фенотропила - 0,25, что, в общем-то в 2,5 раза больше. Кстати, у конитина тоже замечено позитивное влияние на память.

   В принципе, в рамках "двухместного" фармакофора такое сродство к никотиновому рецептору вполне объяснимо. Структурное сходство с циклической молекулой никотина, проницаемость для гематоэнцефалического барьера делают попадание лиганда на ацетилхолиновый рецептор весьма вероятным. К тому же одним концом (который образует водородную связь) он может там закрепиться. Однако второй "конец" подобного рода молекул заякориться в белковой молекуле рецептора толком не может. Для эффективного связывания нужно электростатическое взаимодействие заряженного азота, который лактамная группировка не может имитировать при всём своём желании.

Ацетилхолин в никотиновом рецепторе. Источник: кликнуть.

   А вот дальше начинаются спекуляции. Насколько клинически значимо связывание фенотропила с никотиновыми рецепторами при микромолярных концентрациях? Считается, что для эффективного лекарственного средства 50 %-ное связывание с мишенью должно происходить при его концентрации 1-100 нмоль/л. Обычно чем меньше, тем лучше. С фенотропилом имеем около 6000 нмоль/л. Теперь нам нужно оценить, много это или мало.
   Глубинное 5-часовое гугление навело меня на ещё один рацетам, который наверняка бы понравился stelazin в силу неотечественности первого: нефирацетам.

   Там правда, есть проблемка, хорош ли он для мужчинок детородного возраста (а чего вы хотели от анилиноподобной чачи? Никогда, слышите, никогда не вешайте аминогруппу на фенил без линкера и/или защиты пара-положения - всё это легко окисляется в некрасивые хиноны, которые и по печени ударить могут и по яй тому, что ниже!). Нефирацетам рассматривали как средство для лечения болезни Альцгеймера как раз в силу его влияния на холинергическую систему. Вот мне и захотелось узнать, а какое же сродство к никотиновым рецепторам у него.
   Увы и ах, ничего не нашлось. Думаю, если бы что-то было, то об этом обязательно бы написали. Отсюда, кстати, следует, что вывод, который сделала Ю.Ю. Фирстова в своём диссере, посвящённом в том числе фенотропилу, некорректен: "Косвенное подтверждение прямого действия рацетамов на nACh-рецепторы было получено в исследованиях, в которых нефирацетам и анирацетам оказались способны потенцировать ионные токи через α4β2-подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов коры, но не воздействовали на α7-подтипы рецепторов (Zhao, 2001; Narahashi, 2004)."
   Но несмотря на достаточно скромное сродство к никотиновым рецепторам (такое скромное, что о численных характеристиках этого сродства я не нашёл никакой информации, в том числе и в статьях уважаемых Zhao и Narahashi), нефирацетам нехило усиливает действие ацетилхолина.
   Представьте, что колодец - это никотиновый рецептор, вы - ацетилхолин, который открывает его крышку, позволяя ведру - ионному каналу, набирать нужное для прохождения нервного импульса количество ионов. Так вот, попадание в такой колодец нефирацетама приводит к тому, что вы за раз набираете не 10, а 20-30 литров воды. Круто, а? Такое действие называется модуляция рецептора и интенсивно исследуется по всему миру в связи с уже упомянутыми мною поисками лекарств от болезни Альцгеймера.

Ответ на стимуляцию кортикальных α4β2-рецепторов ацетилхолином без нефироцетама (●) и с ним (○). Источник: кликнуть. По оси абсцисс - концентрация ацетилхолина.