Поиск публикаций  |  Научные конференции и семинары  |  Новости науки  |  Научная сеть
Новости науки - Комментарии ученых и экспертов, мнения, научные блоги
Реклама на проекте

Убить зверя. Часть 5. Ненасытное чрево.

Saturday, 15 October, 18:10, superhimik.livejournal.com

   Предыдущая часть тута.
   Итак, мы с вами успели поговорить о долгом пути хинина, немного - об исторической справедливости, а также о перипетиях научных открытий. Повторюсь, цикл эссе о лекарствах против малярии задумывался вовсе не как ода хинину, однако, в силу определённых жизненных обстоятельств, приходится ловить каждое слово писательского вдохновения вне зависимости от того, что же оно шепчет, так что ещё немного о хинине я расскажу, если не возражаете.
   Сказать, что хинина в коре хинных деревьев много - это ничего не сказать: хинина там дофига - до 10 % в зависимости от конкретного вида, сорта и других условий. Но и это ещё не всё. Помимо хинина и хинидина, о котором я упоминал в параллельной теме о синтезе хинина, сделав реверанс в сторону органической химии, в коре содержатся также цинхонин и цинхонидин - родственные хинину алкалоиды. Интересно также, что эти алкалоиды вырабатывают не только сами деревья, но и грибки, живущие в их коре:

   Все четыре алкалоида, а именно: хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин оказывают противомалярийное действие*:

Алкалоид Ингибирующая концентрация (in vitro IC50, нмоль/л)
для штамма D-6 P. falciparum
Ингибирующая концентрация (in vitro IC50, нмоль/л)
для штамма W-2 P. falciparum
Хинидин 13,4 43,7
Цинхонин 18,3 70,8
Хинин 29,3 103,2
Цинхонидин 69,5 206,8
* Karle J. M., Bhattacharjee A. K.//Bioorg. Med. Chem. 1999, vol. 7, p. 1769-1774.
   Кстати, сумма алкалоидов оказывает более выраженный эффект, чем каждый из них в отдельности. Такое явление называется синергизм.
   Хинину лишь повезло с той точки зрения, что его среди суммы всех алкалоидов (а их содержание может достигать 20 %) больше всего, хотя, например, уже упомянутый дважды хинидин обладает большей активностью по отношению к малярийному плазмодию. Хинидин (как и его диастереомер хинин) обладает ещё одной потрясающей способностью, которая давно взята на вооружение медициной, - способностью подавлять сократительную активность миокарда (сердечной мышцы), что используется при лечении аритмий, при которых эта способность повышена. Хинидин поэтому и менее предпочтительнее для лечения малярии, чем хинин, так как он сильнее действует на сердце.
   
   Антиаритмическое действие хинина было случайно открыто в начале 20 века одним из пациентов немецкого доктора Карла Венкебаха. Профессор кардиологии назначал подобное лечение другим пациентам, но оно себя не сильно оправдывало, поэтому он решил исследовать действие других алкалоидов, содержащихся в коре хинных деревьев. Хинидин зарекомендовал себя в наилучшей степени, став родоначальником антиаритмических препаратов I класса.
   Механизм действия хинидина и родственных антиаритмических препаратов I A класса связан с блокированием открытых натриевых каналов кардиомиоцитов.
   Но и у цинхонина не так давно обнаружено интересное действие, которое позволяет улучшить показатели лечения у больных раком. Я как-то упоминал, что со временем раковая клетка с помощью различных механизмов, которые назвали "насосами", начинает выкачивать химиотерапевтические средства, и последние перестают действовать. Так вот, цинхонин - пример соединения, которое блокирует действие таких насосов и может вернуть раковой клетке её изначальную чувствительность к противоопухолевым препаратам!
   Вернёмся к малярийному плазмодию. Отчего же он дохнет, когда человек лечится хинином? Для ответа на этот вопрос вспомним, что питается он гемоглобином - белком, который находится эритроцитах в этом самом "ешь - не хочу" количестве.
   Особенность гемоглобина в том, что он представляет собой сложный белок, т.е. состоит не только их цепочки аминокислот, но и содержит гем - небольшую небелковую часть, представляющую собой комплекс иона железа с гетероциклическим соединением из семейства так называемых порфиринов. Назначение гема - связывать и отдавать кислород. Паразиту гем не нужен - плазмодий себе преспокойно откусывает белковую цепочку, а гем складирует в своей клетке за ненадобностью в буквальном смысле слова стопками, формируя из его плоских молекул (точнее, промежуточно образующегося β-гематина) большую полимерную молекулу пигмента гемозоина.

Кристаллы гемозоина под микроскопом. Источник: кликнуть.

   Процесс синтеза гемозоина из гема называют биокристаллизацией. Оказалось, что биокристаллизация позволяет малярийному плазмодию избежать смерти, так как гем сам по себе очень токсичен, потому что превращает кислород в высокореакционноспособные радикалы, которые окисляют всё вокруг. Хинин способен присоединяться к растущей полимерной цепочке гемозоина и останавливать процесс "складирования" гема - бомбы замедленного действия, тем самым давая последнему возможность как следует набедокурить в клетке паразита со всеми, как говорится, вытекающими...

   

Структура β-гематина (слева) и гемозоина. Источник: кликнуть.

   Долгое время хинин верой и правдой служил противомалярийным средством, да и других-то не было. Основным, точнее, единственным источником этого лекарства является кора всё тех же хинных деревьев. (Почему так - читайте в отдельном химическом сериале о хинине: серия 1, серия 2). Наибольшие плантации хинных деревьев в первой половине 20 века были сосредоточены в Индонезии, куда растение завезли колонисты-датчане и где оно великолепно прижилось. Какое-то время они были даже монополистами, от чего цена на хинин периодически взлетала. И опять война, правда, на сей раз Вторая Мировая, внесла коррективы в историю антималярийных препаратов. Во-первых, в военное время резко повышается спрос на многие лекарства. Хинин не стал исключением. Во-вторых, территориальные захваты, ради которых войны часто и затеваются, закрыли объединённым войскам доступ к лекарству: Япония захватила остров Ява, а Германия - датские склады с лекарствами. Впрочем, первые попытки заменить хинин чем-то синтетическим были предприняты гораздо раньше, об этом читайте в следующей серии.

Читать полную новость с источника 

Комментарии (0)