Убить зверя. Часть 2. Вершки и корешки.

   Первая часть тут.
   С точки зрения истории фармации всю борьбу человечества с малярией можно разбить на несколько этапов:
1) эра растительных препаратов;
2) хининовая эра;
3) период синтетических противомалярийных средств.
   В принципе, сходным образом развивалась фармакотерапия многих заболеваний. Сначала, в древности, использовали лекарственные растения и извлечения из них. Затем кому-нибудь удавалось выделить из вершков-корешков основное действующее вещество. Ну а потом химики пробуют подражать природе и производят на свет кучу искусственным образом полученных веществ, которые по разным параметрам превосходят (или не превосходят) природные аналоги. Иногда в эту периодизацию приходится добавлять 4-ый этап, который, по разным причинам, знаменует возврат к природе. В ходе этого этапа организуются ботанические экспедиции в разные труднодоступные районы планеты с целью найти в диких джунглях чего-нибудь новенькое. Стоит, правда, отметить, и эта мысль будет проходить, я думаю, через малярийную тему этаким ненавязчивым рефреном, что выше обозначенная периодизация касается, скажем так, передовой фармацевтической индустрии. Многие бедные страны до сих пор, к сожалению, застряли на первом этапе...
   Малярийный плазмодий и человек существуют бок о бок около 50 000 лет, столько же, видимо, насчитывает и история сражения человека с этим паразитом. Я постараюсь пройтись по всем значимым битвам и остановлюсь на последних удачных атаках и контратаках настолько подробно, насколько это возможно в рамках формата ЖЖ. Мне будет приятно, если мои истории заинтересуют вас, и у вас появятся различного рода вопросы, касающиеся освещаемой мною сегодня темы.
   
   Начну, как всегда, с якобы банальных и якобы известных вещей.
   Считается, что первым лекарственным средством против малярии была кора хинного дерева, которой лечили перемежающуюся лихорадку американские индейцы современного Перу. Однако дотошные историки медицины полагают, что это совсем не так. Учитывая тот факт, что ранее на территории современных Перу и Эквадора малярия не была распространена (её завезли испанские колонисты и их африканские рабы в середине 16 века) и то, что словом quina- quina индейцы называли вовсе не кору хинного дерева Cinchona, а кору куда более известных деревьев рода Myroxylon, из которых получали перуанский бальзам, остаётся предположить, что первооткрывателями этого быстро ставшего известным в Европе антималярийного лекарства стали иезуиты, которые активно занимались в Южной Америке миссионерством.

Cinchona calisaya. Источник: кликнуть.

   Видимо, именно из-за путаницы различных видов деревьев, вначале эффективность иезуитской коры при малярии подвергалась в Европе сомнениям. К этому примешивался скептицизм англичан-протестантов, которым всякие католические "примочки" были противны, даже если они помогали спасать жизни.
   Первое упоминание применения коры хинного дерева для лечения малярии в Европе датируется 1643 годом. Учитывая, как бы сейчас сказали, крайне напряжённую эпидемиологическую ситуацию с малярией, знание о новом лекарстве, как я уже упоминал, распространялось достаточно быстро. Что интересно, пуритане-англичане как никто этому поспособствовали.
   В Англии лекарство появилось, как считают, не позднее 1655 года. Нелишним в этой связи будет сказать о пару фраз о квакере Роберте Тальборе, который прославился в 1679 году после успешного излечения от малярии короля Карла II, сына Карла I, чьё неудачное спасение от плахи описал в своём романе "Двадцать лет спустя" Александр Дюма. Любопытно, что Карл II отличался симпатией к католикам; это, возможно, в какой-то степени поспособствовало тому, что он принял из рук Тальбора настойку иезуитской коры, хотя и держал это в секрете. Позже Тальбор продал свой секрет французскому монарху Людовику XIV за 2000 гиней. Секрет снадобья был раскрыт только в 1681 году, после смерти врачевателя. Основу его составляла настойка коры хинного дерева на крепком белом вине с добавками опиума и некоторых других трав.

История лекарства Роберта Тальбора. Источник: кликнуть.

   Конец периода использования растительный препаратов для лечения малярии датируется первой третью 19 века, когда из коры хинного дерева было выделено его действующее начало, о чём мы подробнее поговорим в следующей части моего повествования.
   Но если вы, уважаемые читатели, думаете, что мой рассказ о первой эпохе антималярийных войн завершён, то вы глубоко ошибаетесь. Ну разе стал бы я беспокоить вас только ради того, чтобы черкануть пару строк о всем известном хинном дереве?
   В далёкие времена малярия была обычна не только для Европы, но также для Африки и Азии.
   Известно, что от малярии страдали древние египтяне, и её даже называют в качестве одной из причин смерти Тутанхамона. К сожалению, я не смог ничего разыскать о методах, которые применялись в Древнем Египте для её лечения. Весьма сомнительно, что такая могучая цивилизация не оставила после себя каких-либо рецептов борьбы с этой напастью.
   Также нам остаётся только гадать, за отсутствием письменных источников, как боролись с малярией древние африканцы, которые, по сути, жили в колыбели малярии, или, что правильнее, этой колыбелью и являлись. Возможно, о древних лекарствах от малярии можно судить по тем средствам народной медицины, которые применяют на африканском континенте от недостатка современных лекарственных средств в настоящее время. А ведь среди них есть препараты, которые, при рассмотрении вооружённым глазом, возможно, могли бы дать фору и современным лекарствам.
   А теперь - несколько лирических отступлений, которые мне будет просто стыдно не сделать.
   Казалось бы, жрать гемоглобин - дело нехитрое. Но человеческая природа не менее искушённая, чем природа какой-то козявки, видимой лишь в микроскоп. Тысячелетиями малярийный плазмодий выделывал в человеческом организме шизогонические покусы, но было бы смешно полагать, что Старухе с косой мы любы больше, чем выше обозначенная козявка. Интересна, какая она, Смерть простейших?
   Один из мощных ударов по малярии, в данном случае трёхдневной, которая, как вы помните, вызывается Plasmodium vivax, был нанесён следующим образом. Для проникновения в эритроцит мерозоит P. vivax использует природный рецептор, который имеется на поверхности красного кровяного тельца. Этот рецептор называется фактор Даффи, описан он в 1950 году и является одним из антигенов тканевой совместимости, обозначаемый Fy . Так вот, у многих африканцев он просто отсутствует на поверхности эритроцитов из-за мутации, что существенно осложняет жизнь малярийному плазмодию, ибо сильно затрудняет попадание его в эритроцит.
   Второй пример известен более широко. Повышенной устойчивостью к малярии обладают люди с серповидно-клеточной анемией. Серповидно-клеточная анемия - это наследственное заболевание, при котором из-за одной мутации нормальный гемоглобин А замещается на аномальный белок S, из-за отложения которого эритроциты принимают характерную форму, и давшую название болезни. Гетерозиготы, т.е. люди, которые наряду с мутантным белком производят и нормальный, обычно клинически здоровы, гомозиготы, т.е. те, у которых наличествует только мутантный белок, тяжело больны.
   Основная патологическая особенность серповидных эритроцитов, их высокая хрупкость, становится при малярии заветным бонусом. Заражённые паразитом эритроциты лопаются раньше, чем в них созревает очередное поколение мерозоитов. Кроме того, гемоглобин S из-за особенностей своей пространственной структуры полимеризуется, а полимеры, как вы понимаете, кушать непросто зато легко проср.

Серповидный эритроцит. Источник: кликнуть.

   Собственно, серповидно-клеточная анемия родственна целой группе болезней, также наследственных, которые называются талассемии . При талассемиях также страдает гемоглобин, т.е. тем или иным образом нарушается (читай - снижается) синтез его α- или β-цепей (напомню, что в одной его молекуле 2 первых и 2 вторых). Механизм устойчивость к малярии при талассемиях изучен ещё недостаточно. При α+-талассемии эритроциты меньше, но их количество больше, чем у здорового человека. По подсчётам исследователей получается, что для развития серьёзной анемии у больного талассемией малярийному плазмодию надо разрушить гораздо больше красных кровяных телец, чем у здорового. Таким образом, незначительная анемия, которая исходно существует при талассемии, предотвращает наступление более тяжёлой и даже смертельной анемии при заражении малярийным плазмодием. Описано ещё несколько наследственных заболеваний, которые уменьшают восприимчивость человека к малярии.

Модель молекулы гемоглобина. Источник кликнуть.

   Второе лирическое отступление касается клинических испытаний растительных лекарственных средств.
   Малярия потенциально смертельна, поэтому больным группы сравнения при изучении эффективности новых лекарств нельзя давать плацебо. Их нужно реально лечить, скармливая назначая антималярийный препарат.
   Дело в том, что в подобного рода исследованиях невозможно ослепление, так как таблетка и отвар какого-либо лекарственного растения запросто отличимы по внешнему виду как пациентом, так и врачом, что не позволяет очистить результаты таких испытаний от идеоло психологических эффектов.
   Подобного рода недостаток, конечно, пытаются устранить ослеплением врачей-лаборантов, которые анализируют кровь пациентов опытной и группы сравнения для определения количества паразитов.
   Просеките ещё одну фишку.
   Чаще всего испытания растительных лекарственных средств против малярии проводят в тех регионах, где существует её эпидемический очаг, а, значит, люди, на которых ставят опыты, вполне вероятно, в той или иной степени могут быть иммунны к плазмодию. И тут имеется некоторый когнитивный диссонанс.
   Возможное наличие иммунитета возвращает клиницистов (ВОЗ, между прочим, так рекомендует) к необходимости оценивать эффективность лекарственного средства не по количеству паразитов в крови в динамике, а по симптомам заболевания, т.е. лихорадке и общему самочувствию. Гы. Понятное дело, общее самочувствие двух людей сравнить гораздо труднее, чем количество паразитов в их крови, что опять-таки привносит в такого рода исследования субъективный фактор.
   Таким образом, изучение лекарственных растений в качестве средств против малярии (и, видимо, для лечения других заболеваний) требует несколько иного подхода, чем изучение эффективности синтетических препаратов. Об этом альтернативном подходе я ещё поговорю.
   Собственно, это всё цветочки, а мы вернёмся к ягодкам, а точнее - к вершкам и корешкам. И не каким-нибудь, а традиционным китайским.
   Китайская традиционная медицина - это, бесспорно, огромная сокровищница для фармакогноста (специалиста по фармакогнозии) и этнофармаколога (официальный термин, а не хухры-мухры). К сожалению, сторонники западно-европейского подхода долгое время отрицали её потенциальные возможности, так как зацикливались на её метафизическом осмыслении болезни и тела человека и отвергали вековые и тысячелетние наблюдения об эффектах различных растений на организм.
   Так, древние китайские трактаты насчитывали сотни упоминаний о чудодейственных свойствах корней растения changshan, которое излечивает различные разновидности лихорадки. Древнейший из них, Shen Nong Ben Cao Jing, как полагают, был написан около 200 лет до нашей эры во время правления династии Хань.

Корни растения changshan. Источник кликнуть.

   Этот же трактат повествует о противолихорадочных свойствах другого растения, qing hao, первое применение которого для лечения малярии было изложено китайским философом и алхимиком Гэ Хуном.

Гэ Хун. Источник: кликнуть.

   К счастью или к сожалению, развитие китайской цивилизации пошло особым путём, так что до самого последнего времени новые лекарства для лечения малярии были для Китая импортными, в смысле идей, конечно. Вот и мы вернёмся в следующей серии к самому раннему такому лекарству. Продолжение следует.