ХМЛ. Часть 6. Уже кое-что

   Если кто-то думает, что повествование о долгожданном лекарстве против хронического миелолейкоза несколько затянулось, то, признаться, я с ним согласен.
   С другой стороны, мои сообщения посвящены не чему иному, как истории фармакологии и фармацевтической химии, поэтому множество постов по одной теме в таком ракурсе выглядит оправданным.
   Фактически, мы с вами подобрались к ключевому моменту. Думаю, прочитав все предыдущие главы (первую, вторую, третью, обе части четвёртой, а также пятую), вы, уважаемые читатели, и сами могли бы сказать, что надо сделать для того, чтобы приостановить течение этой тяжёлой болезни.
   Однако прежде - пару слов о том, какое лечение на сегодняшний день считается радикальным средством против хронического миелолейкоза.
   Логично предположить, что раз источником злокачественных клеток при ХМЛ является костный мозг, то для радикального излечения надо его заменить, т.е. провести его пересадку. Перед этим, однако, больного полностью лишают своего, например, высокими дозами уже знакомого вам бусульфана или облучением всего тела, или их сочетанием.
   Такие операции (которые, однако, мало похожи на традиционные хирургические операции) при ХМЛ начали проводить уже в 70-80-ых годах прошлого века. Интересно, что в случае ХМЛ пересадки костного мозга от одного близнеца к другому (сингенные трансплантации) были не так эффективны, как пересадки от менее близких родственников или даже вовсе неродственные пересадки (аллогенные трансплантации). Может, кто-нибудь, скажет, чем это обусловлено? :)
   Пересадка костного мозга при ХМЛ может полностью излечить от болезни, однако она сопряжена с высоким риском. Пациенты на некоторое время полностью лишаются иммунитета, возможно возникновение реакции "трансплантат против хозяина", при которой пересаженные клетки начинают атаковать организм пациента или, наоборот, отторжения, когда костный мозг не приживается. Кроме того, не всегда удаётся подобрать подходящего донора. К тому же минимальный риск рецидива, т.е. возобновления болезни, существует, если трансплантацию проводят пациенту в хронической стадии. В фазе акселерации или бластного криза пересадка менее действенна. В настоящее время эту процедуру рекомендуют пациентам до 40 лет, естественно, при наличии совместимого донора.

Схема пересадки костного мозга. Источник: кликнуть

   Что же делать остальным?..
   Примерно в то же время (т.е. в начале 80-ых), когда при ХМЛ начали проводить трансплантации костного мозга, в Техасском госпитале в гематологическую практику был введён интерферон - препарат, который, как впоследствии оказалось, не просто убивает лейкозные клетки, а снижает долю гранулоцитов с Филадельфийской хромосомой, т.е. действует, в отличие от алкилирующих средств, селективно. Этот препарат до сих пор используется в клинике, хотя значительно потерял свою популярность после открытия более действенного, как казалось, лекарства, речь о котором пойдёт впереди.
   
   В прошлых частях повествования я говорил, что селективностью, т.е. избирательным действием при ХМЛ обладает гидроксимочевина и бусульфан. Я имел в виду, что из всех делящихся клеток наиболее активно они действуют на клетки миелоидного ряда. Таким образом, они проявляют избирательность на тканевом уровне. Однако отличить здоровую миелоидную клетку от раковой они не могут. Таким образом, их действие при ХМЛ носит скорее количественный, нежели качественный характер.
   А сейчас - немножко о противолейкозном действии знакомого всем белка интерферона, которым долгое время лечили и до сих пор продолжают лечить хронический миелолейкоз. Лечение интерфероном позволяет добиться цитогенетической ремиссии (т.е. полного или частичного исчезновения из костного мозга клеток с Филадельфийской хромосомой) примерно у трети всех больных. Клинико-гематологическая ремиссия достигается у 70-80 % пациентов.
   Наверное, моим читателям интерферон больше известен как вещество, вырабатываемое клетками организма для защиты от вирусной атаки. Как оказалось, интерферон нашёл применение во многих отраслях медицины.

   

Моше Тальпаз, впервые описавший успешное применение интерферона у пациентов с ХМЛ (слева). Структура интерферона-альфа, применяемого при хроническом миелолейкозе, а также порошок интерферона для приготовления инъекций. Источники: кликнуть, кликнуть, кликнуть.

   Повторюсь в который раз, но это важно для понимания, как моего, так и вашего, уважаемые читатели. Эффективные при многих опухолевых заболеваниях бусульфан, гидроксимочевина и другие цитостатические средства, обеспечивают при ХМЛ лишь клинико-гематологическую ремиссию, т.е. улучшают состояние пациента и нормализуют картину крови (уменьшают количество лейкоцитов). Цитогенетическую ремиссию, т.е. полное или частичное исчезновение гранулоцитов с Филадельфийской хромосомой, они обеспечить не могут. Означает это только одно - рано или поздно мутантный клон опухолевых клеток разовьёт к указанным цитостатикам устойчивость и болезнь будет прогрессировать.
   Действие цитостатических препаратов можно сравнить с тем, как милиция в перестрелке убивает грабителей банка, которые являются лишь исполнителями злодейски задуманного плана. Истинные же вдохновители, папы мафиозного клана, остаются живыми и готовы снова организовать преступную группу для следующего грабежа. Чтобы искоренить банду и лишить её возможности рекрутировать новых головорезов, нужно подобраться к организаторам и использовать более изощрённые методы, например, спецслужбы, внедрение, слежку и т.п.
   Несмотря на активное использование, механизм действия интерферона при ХМЛ остаётся далеко не полностью изученным. Не влезая в жуткие (но интересные) гематологические и иммунологические дебри, можно подытожить, что терапевтическое действие интерферона при ХМЛ объясняется следующими моментами.
   1. Активацией иммунного ответа путём повышения концентрации на поверхности лейкозных клеток тех веществ (антигенов), которые вызывают на себя атаку иммунных клеток. Иными словами, интерферон делает лейкозные клетки более узнаваемыми, заметными для иммунной системы. Так проявляется его непрямое действие. Прямое действие заключается в том, что этот белок активирует те клетки (антиген-презентирующие клетки), которые передают информацию о найдённом антигене клеткам, непосредственно ответственным за уничтожение опухолевых (Т-лимфоцитам). Если продолжать аналогию с бандитским кланом, то интерферон можно рассматривать как своего рода жучок-радиомаяк, дающий спецслужбам сигнал о перемещении преступников.
   2. Модификацией костного мозга. Интерферон заставляет клетки стромы костного мозга выделять больше тормозящих (ингибирующих), нежели активирующих веществ, что приводит к задержке размножения опухолевых клеток. Совсем недавно обнаружилось, что интерферон способствует переходу спящих стволовых клеток в активное состояние, в котором они могут быть уничтожены цитостатическими агентами. Кстати, опытным путём было установлено, что комбинация интерферона с таким цитостатиком как цитарабин действует более эффективно.
   
   Дело в том, что лекарственные противоопухолевые агенты в большинстве случаев действуют на делящиеся клетки, так как именно в процессе деления клетка проверяет, насколько удачно был воспроизведён генетический материал, а в случае его серьёзной поломки самоуничтожается путём апоптоза. Если клетка не делится, то проверки не происходит. Среди лейкозных клеток (равно как и нормальных) есть стволовые клетки (те самые папы мафиозного клана), часть которых даёт начало новым, а часть - покоится, сохраняя свой репродуктивный потенциал. И убить такие покоящиеся мутантные стволовые клетки до тех пор, пока они не вышли из этого состояния, очень тяжело. Недавнее открытие того факта, что интерферон (а также соединения мышьяка) вызывают пробуждение стволовых клеток, расценивается учёными как перспективное направление для поиска новых комбинаций противоопухолевых лекарств и интерферона.
   
   Цитарабин принадлежит к группе антиметаболитов. По строению он напоминает встречающиеся в природе нуклеозиды цитидин и дезоксицитидин. Нуклеозид - это органическое соединение, состоящее из двух частей: углеводной, представленной остатком 5-углеродного сахара рибозы или дезоксирибозы и азотистого основания (тимина, урацила, аденина, гуаниyа, цитозина). Как следует из названия, нуклеозиды - составные части рибонуклеиновых (рибонуклеозиды) и дезоксирибонуклеиновых (дезоксирибонуклеозиды) кислот. В организме нуклеозиды (и цитарабин) фосфорилируются с образованием нуклеотидов, которые непосредственно формируют РНК и ДНК. Цитарабин фосфорилируется с образованием вещества, похожего на нуклеотид цитидинмонофосфат.
   Но поскольку цитарабинмонофосфат содержат в качестве углеводной части арабинозу вместо дезоксирибозы или рибозы, никакую функционирующую нуклеиновую кислоту из него построить невозможно. Да и фермент ДНК-полимеразу, участвующую в синтезе ДНК, в чей активный центр попадает такой обманный нуклеотид, начинает заклинивать. В результате воздействия цитарабина раковая клетка погибает, так как не проходит проверку на вшивость функциональность наследственного материала.
   Селективное (т.е. избирательное) действие цитарабина именно на опухолевые клетки при ХМЛ обусловлено высокой активностью фосфорилирующих ферментов в клетках миелоидного ряда, превращающих цитарабин в "обманный" цитарабинмонофосфат.

Цитарабин, цитидин и дезоксицитидин.

   Кроме того, как помнят, наверное, те из вас, кто внимательно читал предыдущие части моего повествования, прямые межклеточные контакты в строме костного мозга осуществляются с помощью белков интегринов, в работе которых при ХМЛ происходит сбой. Интерферон восстанавливает этот сбой, в результате чего опухолевая клетка начинает подчиняться не собственным частым позывам к мочеиспусканию делению, а велениям стромы, которая эти позывы значительно сдерживает.
   3. Прямым цитостатическим действием на лейкозные клетки.
   Заключение следует.