ХМЛ. Часть 5. Как умнело человечество

   Ну а теперь - долгожданный скорее химико-биологический, нежели биолого-химический пост.
   Как было сказано в первой части эпоса о хроническом миелоидном лейкозе, это заболевание впервые описано где-то в первой половине позапрошлого века. Конечно, в те далёкие времена истинные причины патологических изменений в организме находили очень редко, поэтому неудивительно, что помочь больным с таким диагнозом поначалу никак не могли...
   Первым лекарством от хронического миелолейкоза стал... мышьяк. Как бы это не парадоксально и несколько средневеково звучало, но именно раствор Фаулера, описанный в 1786 году, т.е. ни что иное как 1%-ный арсенит калия K₃AsO₃, был весьма популярен у гематологов начала 20 века и...стал весьма популярен у гематологов века 21!

Раствор Фаулера. Источник: кликнуть.

   Современные иcследования доказывают, что как оксид, так и сульфид мышьяка формулы As₄S₄ - весьма действенные средства при острых и хронических лейкозах даже в качестве монотерапии, т.е. как единственные лекарства.

Фармацевтический "привет" из Средневековья. Источник: кликнуть. Привет пускают по вене, между прочим.

   Странно, что почти век мышьяк был забыт. Вот что значит репутация. Будем надеяться, что в наше время он с лихвой окупит все те страдания, что принёс в века Средние, тем более что лечение им при лейкозах переносится сравнительно легко. Правда, теперь мышьяк используют не при ХМЛ, а для лечения острых лейкозов, при которых он гораздо более эффективен.

Реальгар - минерал, представляющий собой As₄S₄. Источник: кликнуть. Полюбоваться кристаллической решёткой и рассмотреть красоты габитуса кристаллов можно тут.

   Чуть позже, чем мышьяк, для лечения лейкозов начали применять бензол. Вообще-то бензол - сам канцероген. Но, во-первых, это стало известно гораздо позже, а во-вторых, выбор был, мягко говоря, невелик. Лечить хронический миелолейкоз в те времена пытались чуть ли не каждым новым лекарством. Метод бензолотерапии оправдывали тем, что это соединение угнетает костный мозг, т.е. подавляет образование в нём клеток крови, повышенное количество которых наблюдается при ХМЛ. Принимали бензол в желатиновых капсулах в смеси с оливковым маслом. А тем, кого от него тошнило, вводили лекарство ректально, т.е. с клизмой. Вот такие дела.

Бензол.

   БольшУю популярность в первой трети 20 века при лечении хронического миелоидного лейкоза завоевала радиотерапия. Облучали поначалу селезёнку, где чаще всего появлялись метастазы, кости, всё тело, внутренние органы. Селезёнка уменьшалась в размерах, улучшались показатели белой крови (т.е. уменьшалось количество лейкоцитов). Словом, болезнь уходила. На недели, месяцы, порой - годы. Интересна первоначальная гипотеза, объяснявшая действие ионизирующего излучения. Полагали, что облучённые ткани выделяют некие вещества, которые ответственны за улучшение состояния человека. К сожалению, такие улучшения быстро сменялись периодами обострений, и облучение приходилось повторять, пока оно и вовсе переставало вызывать временное выздоровление. Именно использование радиотерапии в лечении лейкозов привело к появлению в медицинской среде термина "ремиссия", означающего временное исчезновение симптомов хронического заболевания. Так или иначе, но интерес к радиотерапии ХМЛ вскоре угас, так как она не вызывала существенного увеличения продолжительности жизни пациентов.
   Конец первой, начало второй половины прошлого века ознаменовали собой в гематологии новую эры - эру химиотерапии. Выбившиеся поначалу в лидеры азотистые ипpиты, о которых я вкратце уже упоминал, для лечения ХМЛ не подошли. Внимание нематологов переключилось на бусульфан, вошедший в клиническую практику в 1953 году. Это соединение, которое обладало более менее избирательным действием на костный мозг, по словам некоторых специалистов, реально изменило картину заболевания.

Бусульфан.

   
   И бусульфан, и азотистые иприты входят в группу так называемых алкилирующих агентов, т.е. веществ, присоединяющих алкильные или иные углеродсодержащие остатки к другим молекулам. Ценность этих лекарственных средств заключается в том, что они алкилируют ДНК, чем препятствуют делению раковых клеток. К сожалению, они также действуют и на здоровые активно делящиеся клетки: клетки волосяных фолликулов, половые клетки, клетки крови. Поэтому химиотерапия вызывает облысение, временное бесплодие и анемию. Преимуществом бусульфана (миелосана) является его избирательное действие на миелопоэз (отсюда и второе название - санирует, т.е. оздоравливает миелоидные клетки). Таким образом бусульфан преимущественно подавляет клетки миелоидного ряда. Если вы не забыли, к ним относятся гранулоциты - лейкоциты, содержащие в цитоплазме гранулы. Именно гранулоциты становятся бессмертными при ХМЛ.
   К сожалению, как бы ни был бусульфан избирателен, он:
   а) может вызывать глубокую миелосупрессию, при которой активность костного мозга подавляется чрезмерно, что чревато кровотечениями (когда мало тромбоцитов), анемиями (когда мало эритроцитов), инфекционными заболеваниями (когда мало лимфоцитов и гранулоцитов);
   б) не может убить все клетки с Филадельфийской хромосомой, поэтому хоть и вызывает увеличение продолжительности жизни, но ненамного.
   Оказалось, что бусульфан, по сравнению с радиотерапией, удлиняет жизнь больного в среднем на год. Более половины пациентов, принимающих миелосан, оставались живы более 3 лет. Из тех, кто получал радиотерапию, такого шанса удостаивался лишь каждый третий.
   Менее токсичным, но более действенным химиотерапевическим препаратом, который до сих пор используется при ХМЛ, является такое простое соединение как гидроксимочевина, убедительные доказательства эффективности которой при опухолевых заболеваниях были получены в 80-90-ых.

Гидроксимочевина.

   
   Это лекарственное вещество подавляет синтез дезоксирибонуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК, из рибонуклеотиов. Как известно, дезоксирибонуклеотид отличается от рибонуклеотида, как это следует из названия, отсутствием кислорода (дез-окси). Отсюда в свою очередь следует, что в процессе их биосинтеза происходит восстановительная реакция. Катализирует эту реакцию фермент рибонуклеотидредуктаза, содержащая в активной форме свободный радикал тирозина. Гидроксимочевина связывает свободные радикалы и останавливает тем самым синтез ДНК, что в свою очередь останавливает деление опухолевых клеток при ХМЛ.

Схема блокируемой гидроксимочевиной реакции.

   Гироксимочевина смогла продлить жизнь по сравнению с бусульфаном ещё на год, в среднем до 5 лет от момента начала лечения. Огромным её преимуществом оказалось то, что она вызывает гораздо меньше побочных эффектов.
   Однако ни бусульфан, ни более щадящая гидроксимочевина не могут похвастаться тем, что уменьшают количество клеток с Филадельфийской хромосомой... Точнее сказать, абсолютное число гранулоцитов, естественно, снижается, но они не теряют свою злокачественность, так как практически на 100 % сохраняют Филадельфийскую хромосому - других гранулоцитов не остаётся. Поэтому рано или поздно, как только мутантные клетки теряют свою восприимчивость к указанным препаратам, развивается рецидив.
   Продолжение следует.