Подружить молекулы. Цифровые технологии облегчают создание новых лекарств

Перед фармацевтом всегда стоят две задачи: найти действующее вещество (биологически активное соединение), которое будет эффективно воздействовать на недуг, и подобрать для него лекарственную форму. Обе дорогостоящи и трудоемки. Вот, к примеру, знакомая всем ацетилсалициловая кислота (аспирин). Просто спрессовать субстанцию и дать пациенту нельзя. В лучшем случае она не усвоится организмом, в худшем вызовет поражение слизистых оболочек желудка, кишечника. Действующее вещество необходимо «упаковать» во вспомогательные компоненты, то есть создать лекарственную форму. На решение этих задач направлены исследования ученых Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала Волгоградского государственного медицинского университета (ПМФИ ВОЛГГМУ). Они четко вписываются в обозначенные Президентом РФ направления развития искусственного интеллекта. Инструмент фармацевта Почти до конца прошлого века к подбору лечебного средства подходили чисто эмпирически, исходя из накопленного предыдущего опыта. Знали, что такие-то действующие вещества влияют на то-то и то-то, вспомогательные субстанции обеспечивают такой-то эффект. Шел долгий, кропотливый подбор сочетаний. Развитие химической промышленности привело к экспоненциальному росту числа новых вспомогательных веществ синтетического происхождения, проблема выбора состава лекарственных форм, особенно твердых, стала крайне сложной. В конце 1980-х – начале 1990-х годов у ученого-фармацевта на рабочем столе появился персональный компьютер. Благодаря профессору Эдуарду Тониковичу Оганесяну в Пятигорской государственной фармакадемии (ныне – Медико-фармацевтический институт) первый ПК установили в 1989 году на кафедре органической химии. С его помощью начали решать задачи молекулярного моделирования, проводить квантово-химические расчеты. Сегодня любой студент уже на втором курсе вуза может с помощью ПК за полчаса выполнить, скажем, молекулярное моделирование, провести первичные расчеты, прогноз тех или иных химико-физических свойств веществ. Даже сложные расчеты, например, квантово-химические, в области молекулярной механики, динамики, благодаря развитию цифровых технологий превратились в рутинные операции. Размер не имеет значения “Для фармацевта при создании нового лекарства прежде всего важно понять, как действующее вещество взаимодействует с главным растворителем – водой, – говорит руководитель исследований, заведующий отделом информационных технологий ПМФИ, доктор химических наук, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры физической и коллоидной химии Андрей Погребняк. – Живые организмы – водные коллоиды, в том числе люди. Кто «суше», кто «жиже», не суть важно. Есть профессиональный термин «гидрофильность», способность хорошо впитывать воду. Сегодня определить ее помогают вычислительные машины и искусственный интеллект”. Но сначала ученые разработали теоретические основы расчета электронного и геометрического строения молекул. Затем предложили методики анализа взаимосвязи «структура – активность» и «структура – свойство». Исследователи Пятигорского института изучили и описали геометрическое и электронное строение более 500 объектов (в гидратированной и свободной формах). Физико-химические свойства молекул можно описать с помощью набора чисел – молекулярных дескрипторов. Их у каждой могут быть десятки. Это цифровой «портрет» молекул. В ходе исследований ученые получили точные физико-химические дескрипторы, описывающие сродство молекул к биомембранам и друг к другу: это теплота гидратации, потенциал ионизации, удельная гидратируемость, дипольный момент, индексы реакционной способности и стабильности (химическая жесткость и химический потенциал) и т. д. В научный обиход ввели новый молекулярный дескриптор – удельная энергия гидратации. “Это не универсальный показатель, но один из нескольких важнейших, которые учитываются при сравнении молекул друг с другом, – поясняет ученый. – Важно понять, как разные молекулы, а, следовательно, разные вещества будут сосуществовать в лекарственной форме: как добрые соседи или озлобленные жильцы коммунальной квартиры? Особенно «капризны» твердые лекарственные формы”. Молекула в облаке Вещества с одинаковым набором расчетных свойств – дескрипторов – имеют схожее биологическое действие. Значит, их можно сравнивать различными методами, например, с помощью кластерного анализа. Вот специалист, занимающийся синтезом, задумывает биологический эксперимент и обращается к ученым фарминститута: «Планируем провести то-то и то-то. Нужно выяснить, какие вещества будут наиболее действенными». И предлагает две сотни модификаций их структуры. Исследователи с помощью компьютеров рассчитывают для них молекулярные дескрипторы. Сравнивают с дескрипторами уже известных молекул, а искусственный интеллект и математическое моделирование подсказывают наиболее перспективные для эксперимента варианты. Однако даже компьютеры не могут вести поиск вслепую или действовать по русской пословице: «Иди туда, не знаю куда, найди то, не знаю что». От практиков ученые ждут четкой постановки задач-«хотелок». К сожалению, на деле это зачастую не случается, как считает Андрей Погребняк, прежде всего из-за дефицита междисциплинарной компетенции. Иначе говоря, технологи не знают о существовании новейших методов прогнозирования свойств молекул и материалов, а специалисты в области вычислительной химии не знакомы с проблемами технологов. Подобрать упаковку Большинство веществ либо плохо растворяется в воде, либо не растворяется вовсе. Значит, чтобы создать лекарство, надо им в этом помочь, что и делают вспомогательные вещества, образуя, как мы говорили, лекарственную форму. Именно они способствуют безопасному и наиболее эффективному усвоению лекарства. Скажем, если оно должно всасываться в кишечнике, то «упаковка»» обязана помочь основному веществу без потерь пройти желудок с его агрессивной кислой средой. В кишечнике среда слабо щелочная. У другого лекарства «конечная станция» – кишечник и т. д. На практике в ходе создания новых препаратов нередко возникает следующая ситуация: действующее вещество найдено и на первоначальном этапе (in vitro) показало блестящие результаты. А на стадии лабораторных экспериментов (in vivo), когда вещество вводят, например, лабораторным крысам, эффекта нет. Оказывается, оно на ранних стадиях проникновения в организм дезактивируется. Другая большая проблема для лекарств – сроки хранения. Вот и приходится специалистам ломать голову над «упаковкой». Разработки пятигорских ученых, в частности, созданная ими автоматическая система прогнозирования состава лекарственной формы с элементами искусственного интеллекта, и современные цифровые технологии облегчают эту задачу. Станислав Фиолетов The post Подружить молекулы. Цифровые технологии облегчают создание новых лекарств appeared first on Поиск - новости науки и техники.