Антигенный импринтинг и ковид-вакцины

В отношении бустера народ спрашивает - а бустер старой вакциной не помешает ли вакцине новой, сделанной специально против омикрона или еще какого злобного штамма? Может зря вы? Может лучше подождать? Существует же антигенный импринтинг, он потом помешает вам выработать хороший иммунный ответ на новый вариант. Это вообще интересная фишка, как всякие "научные слова" вдруг распространяются среди людей, которые понятия не имеют о том, что они на самом деле означают. С "антигенным импринтингом" примерно это и произошло, и отдельный интерес вызывает то, что это такой редкий случай, когда научно-ориентированная статья в википедии на русскомоказывается в 7 раз длинней своего аналога на английском. Почему-то очень популярная в русскоязычном интернете тема.

ОК, поговорим об антигенном импринтинге (АИ).

TLDR: Слухи о том, что мы все умрем преувеличены, вероятность проблем связанных с антигенным импринтингом есть, но она очень невелика.



Антигенный импринтинг
Красивый термин "original antigenic sin" (первородный антигенный грех) описывал странное явление, которое было отмечено в отношении вирусов гриппа в 60-х годах. Еще до появления молекулярной биологии и даже понимания того, как гены кодируют белки, варианты вирусов классифицировали по серотипам, т.е. по тому с чем реагировала плазма переболевших или вакцинированных. Если, скажем, плазма переболевшего вирусом А реагировала с вирусом Б, но не реагировала с вирусом В, то говорили что А и Б принадлежат к одной серогруппе, а В - к другой.

И вот, было замечено, что если организм сначала встречается с вирусом А, а потом с вирусом В из разных серогрупп, то иногда после встречи с вирусом В появляющиеся антитела преимущественно реагируют не с вирусом В, а с вирусом А. То есть вместо того чтобы отвечать на вирус В, иммунная система отвечает на тот вирус, который она видела первым (отсюда и "первородный грех"). Это было чрезвычайно загадочно до тех пор, пока мы не узнали как вообще вырабатываются антитела.

Объяснение этого феномена заключается в следующем. При инфекции в лимфоузлах образуются специальные мини-органы в которых происходит "эволюция" B-клеток. В одной части этого органа B-клетки мутируют свои антитела, потом они идут в другую часть, где специальные фолликулярные клетки показывают им белки, на которые должен выработаться иммунный ответ. Тут идет конкуренция за связывание с вирусными белками. Те B-клетки, чьи антитела очень хорошо связываются с вирусными белками, получают сигналы "выживать и размножаться", а те B-клетки, кому не повезло и чьи антитела плохо связываются, в результате получают сигналы "убить себя ап стену". Тут именно что конкуренция, т.е. лучшие вытесняют худших, а более лучшие вытесняют старых чемпионов. На каждой стадии выжившие B-клетки размножаются и их потомки идут обратно "мутировать", а потом обратно "конкурировать" и таким образом постепенно отбираются те B-клетки, которые несут самые лучшие антитела. После того, как инфекция побеждена, часть B-клеток превращается в клетки памяти, которые ждут повторного появления инфекции. Эти B-клетки памяти (и их потомки) отличаются от исходных B-клеток не только тем, что в них уже отобранные мутировавшие отличные антитела, но и тем, что им нужен гораздо меньший сигнал для того, чтобы активироваться или чтобы выживать в этих мини-органах. Именно последний факт очень важен.

Теперь, допустим пришла новая инфекция, вирусом схожим, но существенно отличающимся от исходного. Он достаточно похож, чтобы клетки памяти его распознавали, пусть и гораздо хуже, чем они распознавали исходный вирус. Получаем ситуацию, в которой эти клетки памяти, хорошо узнававшие первый вирус, но плохо узнающие второй, конкурируют с новыми клетками, которые пока еще не очень хорошо распознают новый вирус, но уже лучше чем клетки памяти (а в потенциале и намного лучше). Однако поскольку клеткам памяти нужен гораздо меньший сигнал для выживания и активации, то они могут вытеснить новые клетки, таким образом предотвращая эффективный ответ на новую инфекцию.

Не все так плохо
Довольно очевидно, что антигенный импринтинг в том виде в каком он описан выше не может быть такой уж большой проблемой для иммунного ответа. Если бы это было так, то иммунная система не могла бы справляться с повторными инфекциями похожими вирусами, с тем же гриппом например, которым конечно болеют по многу раз, но все-таки как правило выздоравливают. Речь идет о сравнительном снижении эффективности в некоторых довольно специфичных ситуациях.

Я нашел такую вот хорошую статью от людей, которым я вполне доверяю: Original Antigenic Sin: How Original? How Sinful? Статья вышла как раз когда начиналась пандемия коронавируса, так что там речь идет о вирусах гриппа. Но если вы хотите узнать побольше об этой теме, то рекомендую эту статью к тщательному прочтению, а здесь лишь суммирую основные моменты.

Антигенный импринтинг случается далеко не всегда. Из собранных ими 16 исследований на людях и 9 на животных АИ наблюдался лишь в половине. Авторы отмечают возможное влияние природы буста (убитый против живого вируса). Чем меньше доза иммуногенов в лимфоузлах, тем выше конкуренция, тем выше шансы на АИ. Адьюванты также могут иметь важный эффект и снижать шансы на АИ.

Очень важно также то, что АИ - это феномен наблюдающийся в первую очередь "в пробирке", что ведет к двум моментам. Во-первых, АИ может наблюдаться при одних методах измерения, но не при других, надо внимательно смотреть на то, что именно измеряется и каковы реальные эффекты. Во-вторых, и это более важно, явления наблюдаемые в пробирках не всегда имеют какой-либо эффект на то, что нас собственно интересует - защиту от болезни. Антитела которые образуются в результате АИ могут выглядеть очень плохо в пробирке, но при этом вполне иметь защитные функции в организме.

Так что с АИ для коронавируса?
Мне в прошлом посте дали ссылку, а также я в своих поисках нашел еще три похожие статьи на эту тему, все из которых исследуют связь между антителами к сезонным коронавирусам и антителами к SARS-2 и в целом приходят к похожим выводам: Антитела к сезонным коронавирусам мешают развитию нейтрализующих антител к SARS-2 (т.е. имеют АИ эффект), но статьи эти не связывают напрямую этот факт с потерей защиты от болезни. Я бы сказал, что они иллюстрируют нюансы, описанные в статье выше.

Статья раз показывает что в результате инфекции SARS-2 стимулируются также антитела против сезонных коронавирусов, однако эти антитела не имеют защитного эффекта. Но они вроде и не вредят.

Статья два показывает, что в мышах наблюдается АИ при вакцинации сначала сезонным коронавирусом, а потом SARS-2 (или наоборот). Защита тут не определялась, только титры нейтрализующих антител, которые вообще не образовывались против SARS-2 в мышах, которые были сначала вакцинированы сезонным коронавирусом. Однако когда авторы посмотрели на детей имевших антитела к сезонным коронавирусам и заразившихся SARS-2, то не обнаружили никакого эффекта этих антител ни на иммунный ответ, ни на тяжесть болезни или вероятность развития MIS-C.

Статья три показывает что в ответ на вакцинацию против SARS-2, у людей также немного поднялись титры антител против сезонных коронавирусов. Значит ли это что-либо авторы не знают, нужны еще исследования.

Четвертая статья, показывает, что у людей с антителами к сезонному коронавирусу во время инфекции SARS-2 уровень этих анитетел идет вверх (хотя у некоторых людей он наоборот - понижался). До-инфекционный уровень этих антител не связан как-либо с защитой от инфекции. Чем выше титр антител к сезонным вирусам, тем выше уровень антител к SARS-2 во время инфекции (что обычно коррелирует с более тяжелой болезнью), однако в этой работе не смогли показать прямой связи между титрами антител и тяжестью болезни, потому что исследуемая популяция имела изначально низкий риск тяжелых случаев. Подобно второй статье, авторы показывают что в мышах существующие антитела к сезонному коронавирусу мешают появлению нейтрализующих антител к SARS-2.

Выводы из этих статей? Как написано в предыдущей секции - на практике все далеко не так просто, как в теории. Антитела к сезонным аденовирусам кросс-реагируют с SARS-2 (тоже до сих пор оспариваемый факт) и казалось бы должны быть хорошей моделью для АИ, и они стимулируются как SARS-2 инфекцией, так и вакцинацией от него, однако свидетельств того, что они чем-либо реально вредят пока практически нет.

ОК, но все-таки что с бустером и омикроном?

В омикроне имеется ряд мутаций в местах, которые атаковались нейтрализующими антителами против предыдущих вариантов вируса. Рассмотрим одно такое место. Возможно ли, что: существующие антитела в человеке будут с некоторой эффективностью связываться с этим же участком в омикроне >>> таким образом они будут конкурировать с новыми антителами, которые бы гораздо лучше связались с этим участком и имели бы возможность развиться в хорошие нейтрализующие антитела против омикрона, и >>> таким образом ухудшать защиту от адаптированной под омикрон вакцины? На мой взгляд, такая возможность существует, однако вероятность ее очень невелика.

Если вы уже переболели одним из старых вариантов вируса или вакцинировались существующими вакцинами, то у вас уже есть эти клетки памяти, которые могут привести к АИ, бустер несколько увеличит их число, но принципиально ничего не изменит. Мы также исходим из предположения, что мутировавшие места в омикроне остаются уязвимыми местами для нейтрализующих антител и что для защиты следует против них вырабатывать антитела. Это однако не факт, вполне возможно, что в омикроне места уязвимости сдвинуты, и нам вообще не нужна антитела против мутировавших мест. Далее, для АИ нужны довольно специфические условия по балансу между существующими антителами и порогом активации клеток памяти, а пока совершенно непонятно, попадают ли старые антитела и омикрон в эти границы. Может попадают (менее вероятно), может нет (более вероятно). Даже если попадают, совершенно не факт, что они будут как-либо влиять на эффективность защиты, возможно буста старых антител будет вполне достаточен чтобы предотвратить болезнь. Или старые антител могут адаптироваться к новой мутации. И наконец на все это накладывается неопределенность с мРНК вакцинами, которые относительно новы и для которых АИ не был еще изучен, и вполне возможно, что они производят достаточно много антигена чтобы снизить вероятность АИ.

В общем, в биологии, как всегда, все сложно и требует экспериментальной проверки. Разводить панику исходя из теоретических провозглашений "все пропало, будет АИ и от буста только вред" я не люблю, и вам не советую, хотя это конечно личный выбор. Вы можете рискнуть и не получить бустер, или рискнуть и получить бустер. Я в прошлом посте уже описал какой выбор сделал для себя, а вы уж сами решайте.