ХМЛ. Часть 2. Дело было в Филадельфии

   Начало - по ссылке.    Как вы, наверное, помните, в прошлой части я остановился на том, что к середине 20 века медики и биологи хоть и близко подобрались к истокам хронического миелоидного лейкоза, но всё ещё были отделены от них высокой стеной. Было известно, что ХМЛ - заболевание опухолевой природы, которое поражает источник клеток крови - костный мозг, из-за чего в нём нарушается созревание гранулоцитов. Молодые бластные клетки выходят в кровь, но толку от них мало - жизненное пространство они занимают, их продукция отнимает у организма энергетические ресурсы, из-за чего страдает выработка эритроцитов, а позднее - тромбоцитов, но по причине своей незрелости бороться с бактериями они не могут. Организм со временем истощается. И погибает...    Как я уже писал, в этом году исполнилось 50 лет открытию, которое помогло гораздо глубже понять природу ХМЛ (да и всех других опухолевых недугов, чего уж там прибедняться) и найти средства для преодоления этого заболевания.    Как пишет один из юбиляров, единственный, оставшийся в живых, ему советовали выполнять диссертацию в области теоретической химии, потому что его практические навыки работы руками оставляли желать лучшего. Но, к нашему счастью, более опытные советчики уговорили его заняться медициной, что, по их мнению, предоставило бы больше возможностей как в научном, так и в карьерном плане. Они оказались абсолютно правы! Отсюда мораль - прежде чем предпринять в своей жизни такой решительный шаг, как выбор специальности, - хорошо подумайте и посоветуйтесь с теми людьми, мнению которых можно доверять, чтобы не получилось, как у меня.    Итак, наш новый герой, американский доктор медицины Питер Ноуэл, патолог, начал свою научную карьеру в 1954 году в Военно-морской Радиологической Лаборатории в Сан-Франциско и занимался там проблемами радиационного канцерогенеза, лучевой болезни, а также экспериментальной пересадкой костного мозга для её лечения. Исследовательская группа, куда он входил, обнаружила, что пересадка клеток селезёнки крыс существенно продлевает жизнь мышей, получивших смертельную дозу радиации. Оказалось, что клетки крыс приживаются в мышином организме и способны частично заместить повреждённый костный мозг последних.   Военно-морская Радиологическая Лаборатория в Сан-Франциско (слева), Питер Ноуэл. Источники: кликнуть, кликнуть.    В 1956 году Ноуэл возвращается в Филадельфию, где продолжает изучение лейкозных клеток в культуре и in vivo, т.е. в организме экспериментальных животных. Готовя очередной препарат для окраски, он промывает его проточной водопроводной водой. В результате такой обработки веретено деления, руководящее хромосомами (то самое, которые принимает весьма причудливые и извращённые формы при обработке таксолом и его аналогами), разрушается, и хромосомы становятся отчётливо видны под микроскопом.    Надо сказать, что в те дремучие далёкие по меркам современной науки времена о хромосомах было известно крайне мало. Ноуэл признаётся, что, к своему стыду, даже не знал о недавнем открытии, показавшем, что у человека не 48 хромосом, как полагали ранее, а 46. Тем более ничего ему не было известно об особенностях хромосом опухолевых клеток.    Ноуэлу удаётся заинтересовать своими исследователями будущего аспиранта и сотрудника, Дэвида Хангерфорда, соавтора юбилейного открытия. Дэвид желал выполнять диссертационное исследование по хромосомам в соседнем исследовательском центре, но испытывал острую нехватку актуального материала, который смог предоставить Ноуэл.    Ноуэл и Хангерфорд решили исследовать хромосомы различных лейкозных клеток: острого и хронического миелоидного лейкозов. Несмотря на несовершенную технику приготовления препаратов, им в 1960 году удалось установить, что мутантные клетки больных ХМЛ содержат хромосомную аномалию! Дэвид обнаружил в клетках двух мужчин, страдающих ХМЛ, характерную маленькую хромосому, которая отсутствовала в лейкоцитах здоровых. Публикация такой находки была более чем скромной, потому что коллеги Хангерфорда и Ноуэла из Эдинбургского университета (одной из колыбели гематологии, если вы внимательно читали первую часть моего повествования) её поначалу не подтверждали. Однако после того, как было обследовано большее число пациентов, эдинбургские "друзья" не только подтвердили наблюдение американцев, но и предложили назвать найденную Хангерфордом и Ноуэлом аномальную хромосому Филадельфийской, как это рекомендовал делать в отношении подобных хромосом Комитет по их стандартизации. Питер Ноуэл (слева) и Дэвид Хангерфорд. Источник: кликнуть.    Итак, в опухолевой клетке, которая появляется при вполне конкретном заболевании, была найдена специфическая аномальная хромосома. Повторюсь, в силу несовершенства имевшихся в том время методов, которые бы позволяли чётко и надёжно идентифицировать хромосомы и их части, Хангерфорд и Ноуэл лишь смогли установить, что Филадельфийская хромосома берёт своё происхождение от хромосомы № 22.    Как я вскользь упоминал в своём блоге, важность открытия в науке определяется числом кругов по воде, которое оно может пустить. Говоря менее иносказательно - количеством новых исследований, которое оно провоцирует. Именно таким открытием и стало обнаружение Филадельфийской хромосомы. Все кинулись искать хромосомные аномалии в опухолевых и других клетках человека. Возникли не просто круги на воде, а настоящее цунами. К моему большому сожалению, формат ЖЖ не позволяет описать подробнее поистине колоссальный вклад Ноуэла в цитогенетику и иммунологию. Его исследовательская группа сделала много других находок, которые существенно облегчили жизнь учёным и, безусловно, спасли сотни и тысячи жизней пациентов. Скажу лишь, что кариотипирование клеток крови при лейкозе (т.е. определение их хромосомного набора) - стандартная процедура, которая сегодня помогает спрогнозировать течение и контролировать лечение болезни.    Однако вернёмся к Филадельфийской хромосоме. Перед исследователями теперь уже всего мира стал следующий вопрос: как образуется эта аномальная хромосома?    На этот вопрос в 1972 году смогла ответить чикагская исследовательница Дженет Роули. С помощью усовершенствованной техники окраски хромосом она показала, что образование Филадельфийской хромосомы есть следствие транслокации, в результате которой хромосомы № 9 и № 22 меняются своими частями. Барак Обама (справа) награждает Дженет Роули (пожилая леди слева). И это не первая награда, которую она принимает из рук американского президента. Источник: кликнуть.    Однако ей пришлось побороться за право публикации в Nature - ведущем журнале, посвящённом естествознанию. Рецензент отказал Роули в публикации, заявив, что собранные ею доказательства происхождения Филадельфийской хромосомы не являются достаточными. Но победила, как и следовало ожидать, настойчивость учёной. В рекрордные сроки Дженет собрала недостающие по мнению рецензента факты, и её статья была опубликована через месяц после получения отрицательного отзыва. Суть транслокации заключается в том, что генетический материал, расположенный на 11-ом участке длинного плеча 22 хромосомы, обменивается на генетичеcкий материал 34-ого участка длинного плеча 9 хромосомы, что обозначается следующим образом: t(9;22)(q34;q11). В результате длинное плечо 9-ой хромосомы удлиняется (9q+), а длинное плечо 22-ой - укорачивается (22q-), т.е. Филадельфийская хромосома - это хромосома № 22, в которой длинное плечо укорочено за счёт обмена с хромосомой № 9. Обозначается Филадельфийская хромосома Ph. Источник: кликнуть. Фотография специальным образом окрашенных 22-ой (синего цвета) и 9-ой (красного цвета) хромосом. Чётко видно, что Ph-хромосома содержит участки как 22, так и 9 хромосом. Источник: M. W. N. Deininger, B. J. Druker//Pharmacological Reviews. 2003, vol. 55, pp. 401-423.    Каким же образом Филадельфийская хромосома запускает механизм бесконтрольного деления клеток, ведущего к лейкозу, читайте в следующей части.