Поиск публикаций  |  Научные конференции и семинары  |  Новости науки  |  Научная сеть
Новости науки - Комментарии ученых и экспертов, мнения, научные блоги
Реклама на проекте

Ответ. Часть 1.

Понедельник, 19 Декабрь, 14:12, superhimik.livejournal.com


   Ну, как говорится, сам задал вопрос - самому на него и придётся отвечать.
   
   1) Антимикробная активность. Вообще это величина, которую можно интерпретировать несколькими способами в зависимости от цели. Выражается она тоже разными способами. Нам, конечно, нужны какие-то количественные показатели. В клинической терапевтической практике часто оперируют такими величинами, как МИК и МБК - минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация соответственно.
   Очень просто их можно определить так. При достижении МИК микробы перестают размножаться (например, жидкая питательная среда не мутнеет), а при достижении МБК микробы дохнут и при высеве на плотную среду не образуют колоний.
   2) Нам нужно знать фармакокинетические параметры, т.е. количественную характеристику того, что организм действует с лекарством (всасывает, распределяет, метаболизирует, выводит). Это нужно знать для того, чтобы оценить, какая концентрация лекарственного средства получается в различных биологических жидкостях после того, как оно попало в организм.
   Тут нужно сделать несколько оговорок. Первая - универсальная, связанная с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров в популяции. Вторая связана с тем, что фармакокинетика может зависеть от принятой дозы.
   Сначала рассмотрим парацетамол, так как с ним легче разобраться, а потом, позже, займёмся ацетилсалициловой кислотой.
   Но прежде - несколько лирических отступлений.
   Когда я начал гуглить, то обнаружил, что вопросом антимикробной активности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в последнее время интересуются не только такие блогеры, как superhimik, но и научное сообщество. Такой интерес связан с двумя аспектами применения лекарственных средств.
   1) Поиском специфической активности у уже существующих на рынке лекарственных средств. Если обнаружится, что уже применяемое лекарство, к примеру, антибубочный препарат, легко выводит из организма мокситы, то это очень круто. Поскольку безопасность антибубочного препарата уже изучена, на это можно не тратить бабло, патентовать новое применение и зарабатывать на тех, кто помешан на выведении мокситов.
   2) Взаимодействием лекарственных средств. Как вы понимаете, НПВС весьма часто назначают в сочетании с антибиотиками. Первые устраняют симптомы (высокую температуру, боль, проявления интоксикации), а вторые собственно убивают микробы. Так вот, если окажется что первые мешают вторым, то это означает, что дозу вторых надо увеличивать или уменьшать дозу первых.
   Но вернёмся к нашим баранам, то есть парацетамолу.
   Добрые тёти и дядя сделали за нас всю работу, нам надо только собрать данные воедино и сделать правильные прикидки и интерпретации.
   Вот такую табличку получили при изучении действия парацетамола и ибупрофена на клинические изоляты.

Антимикробная активность парацетамола. Источник: кликнуть с изменениями.

   Интерпретировать её надо таким образом. Первая концентрация, при которой имеем "-" (нет роста), и будет МИК. Конечно, надо посмотреть, как её определяли (в данном случае - микропланшетным способом), чтобы быть уверенным в том, что мы оперируем тем параметром, который нужен.
   Для парацетамола МИК будут такими:
E.coli - 2,5 мг/мл (2500 мкг/мл)
S. typhi - 2,5 мг/мл (2500 мкг/мл)
Ent. cloacae - 5,0 мг/мл (5000 мкг/мл)
Ent. aerog. - 5,0 мг/мл (5000 мкг/мл)
P. yeei - 1,25 мг/мл (1250 мкг/мл)
Staph. aureus - 1,25 мг/мл (1250 мкг/мл)
B. subtilis - 2,5 мг/мл (2500 мкг/мл)
   И опять будут оговорки. Во-первых, разные микроорганизмы вызывают заболевания разных органов. Во-вторых, если мы говорим о простуде (хотя изначально о ней речь не шла), то надо понимать, что в большинстве случаев её вызывают вирусы, а не бактерии.
   Обратите внимание, что противомикробная активность парацетамола в 100-200 раз слабее, чем антимикробная активность антибиотиков (ампициллина и цефотаксима).
   Что нам даёт понимание фармакокинетики парацетамола? Во-первых, парацетамол интенсивно метаболизируется в печени. Собственно, я об этом писал, но не уделял внимания количественной стороне вопроса. Гидроксильная группа в фенольном кольце этерифицируеются преимущественно серной и глюкуроновой кислотами. Поскольку наличие этой группы существенно для противомикробной активности, можно легко заключить, что в ходе метаболизма она будет понижаться.

Метаболиты парацетамола. Источник: кликнуть с изменениями.

   Во-вторых, посмотрим на типичную фармакокинетическую кривую для того, чтобы оценить, достигаются ли в крови бактериостатические концентрации лекарства.

Фармакокинетическая кривая парацетамола при пероральном приёме 20 мг/кг. Источник: J.A. Forrest et al.//Clin Pharmacokinet. 1982, vol. 7, p. 93-107.

   Увы и ах, максимальная концентрация парацетамола после приёма 20 мг/кг (где-то на уровне максимальной разовой дозы) составляет около 20 мкг/мл что в 50-250 раз меньше МИК, найденных in vitro. Таким образом, системный антимикробный эффект парацетамола при пероральном приёме достигаться не будет. Теперь проверим моё предположение о том, что действующие концентрации парацетамола могут достигаться в органах выделения (почки, мочевой пузырь).
   С мочой выводится от 2 до 5 % неизменённого парацетамола. Если мы съедаем 1 г лекарства, то это составит 1000 мг×0,05=50 мг. Учитывая, что в сутки выделяется около 1000 мл мочи, получаем концентрацию парацетамола 50мг/1000 мл= 0,05 мг/мл, что весьма далеко от той концентрации, при которой он действует на микробы.
   Правда, есть нюанс. Всё то, что я прикинул выше, распространяется на случай однократного приёма лекарственного средства, что в реальности происходит весьма редко, и обычно требуется курсовой приём. При многократном введении лекарственного средства расчёты его концентрации в биологических жидкостях становятся сложными, но некоторую оценку сделать всё же можно. Если считать, что максимальная суточная доза лекарства достигает 4 г, то концентрация его в суточной моче возрастёт в 4 раза, то есть составит около 0,2 мг/мл (200 мкг/мл), что всё ещё весьма далеко от тех концентраций, при которых он начинает действовать на микробы. Концентрация парацетамола в крови, если принять максимальную его суточную дозу, в 4 раза не повысится никогда, конечно, но даже если и так (для грубой оценки такое предположение сделать можно), её всё равно будет недостаточно для того, чтобы микробам это стало как-то заметно.
   Наш последний шанс, весьма экзотический, конечно, в амбулаторных условиях (но что нам ещё остаётся) - внутривенное введение. При парентеральных способах введения концентрация вещества в крови может быть выше и достигаться быстрее. Увы, это не наш случай. Как и при пероральном введении, внутривенное поступление препарата не даёт концентраций выше 20 мкг/мл.

Фармакокинетическая кривая парацетамола при внутривенном введении 1000 мг. Источник: кликнуть.

   Итак.
   Не проводя никаких исследований, на основании литературных данных, мы с вами пришли к выводу, что бактериальных инфекциях парацетамол не может служить средством этиотропной терапии, и использовать его для профилактики в этом смысле (для элиминации возбудителя) абсолютно бессмысленно. С чем я вас и поздравляю.

Читать полную новость с источника 

Комментарии (0)