Фармакологический несчастный случай-4

   Предыдущие части:
   Первая
   Вторая
   Третья
   Я обещал информировать вас, уважаемые читатели, о ситуации с изучением тяжёлых побочных реакций (в том числе смертельных), вызванных в ходе клинических испытаний веществом BIA 10-2474.
   На днях вышла статья, в которой детально описана клиническая картина токсического поражения добровольцев, принявших участие в испытаниях. Резюме статьи расположено по адресу: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604221.
   Кажись, у меня появилась новая гипотеза о природе токсичности этого вещества.
Мне всё время не давало покоя то, что а) на МРТ есть поражения весьма характерных областей: гиппокампа, миндалевидного тела, коры, варолиева моста; б) неврологические симптомы характеризуются амнезией, мозжечковым синдромом, двоением в глазах, атаксией.
   И когда я сегодня посмотрел ещё раз на формулу соединения, у меня внутри щёлкнуло: никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (n-AChR)!
   Как я уже писал, N-оксиды, к которым относится BIA 10-2474, в ходе метаболизма могут претерпевать восстановление. Но если N-оксид из BIA 10-2474 восстановится, то получится молекула, которая очень сильно напоминает никотин, который связывается с n-AChR. Логично предположить, что с n-AChR будет связываться и метаболит.
   К чему это приведёт?
   Не сразу стало известно, что BIA 10-2474 является необратимым ингибитором гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), который ковалентно связывается с мишенью и ацилирует её.
   Вполне может быть, что метаболит, который накапливается в мозгу лишь после приёма большого количества BIA 10-2474, связавшись с n-AChR, проацилирует и его. Естественно, при ацилировании рецептор будет выведен из строя.

Распределение никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в различных частях мозга по подтипам. Источник: кликнуть.