Как обмануть организм?

   Как я писал, меня интересует влияние дофаминомиметиков (веществ, вызывающих эффекты дофамина, от лат. «mimicus» - актёрский, мимический, слово мимикрия образовано от того же корня) на память и обучение здоровых индивидуумов. Однако написанное ниже может быть применимо к ситуации патологии, например, болезни Паркинсона, при которой происходит гибель нейронов, выделяющих дофамин.

Гибель нейронов нигростриального пути при болезни Паркинсона. Источник: кликнуть с изменениями.

   Безусловно, то, о чём пойдёт речь ниже, разбирается в учебниках по фармакологии, а ещё более углубленно – в учебниках по медицинской химии. Однако ценность моего эссе в том, что в нём собрано всё то, что в учебниках дано разрозненно. Более того, такой постановки вопроса «как сымитировать действие эндогенного агониста?» я в учебниках не встречал, поэтому мне кажется разумным вести повествование именно в таком ключе.
   Итак, каким образом можно воспроизвести эффекты биологически активного вещества, вырабатываемого в организме?
   
   Современная фармакология основана на эрлиховской концепции рецептора – макромолекулярного образования, которое регулирует протекание биохимических реакций и, тем самым, - ответы организма на изменения в окружающей среде. Первоначально под рецептором понимали белковую молекулу, главным образом закреплённую в мембране клетки, но с развитием медико-биологических наук концепция рецептора претерпела изменения. Рецептор не обязательно должен быть белковой молекулой, и его локализация может быть какой угодно: в мембране, в цитоплазме, в ядре. Когда лично я думаю о фармакологии, то под рецептором подразумеваю скорее абстрактное понятие - мишень воздействия лекарственного средства.
   С концепцией рецептора тесно связано понятие лиганда – вещества, которое связывается с рецептором и производит (или не производит) тот или иной эффект. Опять же, ранее считалось, что связывание лиганда с рецептором – достаточное и необходимое для наступления эффекта событие (если лиганд – агонист). Теперь показано, что это не так: есть рецепторы, которые производят эффект и без связывания с лигандом.
   Итак, что нам нужно для того, чтобы воспроизвести эффект дофамина?
   Как известно, дофамин производит своё действие, когда связывается с многочисленными дофаминовыми рецепторами и меняет их конформацию, т.е. форму их белковой молекулы. С наружной стороны клеточной мембраны у дофаминового рецептора «торчит» фрагмент, связывающий дофамин, а с внутренней, обращённой в цитоплазму – фрагмент, который контролирует активность, к примеру, G-белка. G-белок, в свою очередь, запускает процесс образования (или прекращения образования) вторичных посредников, которые работают далее.

Взаимодействие дофамина с D1-рецептором вызывает образование вторичного посредника - циклического аденозинмонофосфата (cAMP). Источник: кликнуть с изменениями.

   Известно 2 класса дофаминовых рецепторов: D1-подобные (в него входят D1- и D5-рецепторы) и D2-подобные (в него входят D2-, D3- и D4-рецепторы). Рецепторы первого класса активируют аденилатциклазу, которая в качестве вторичного посредника образует циклический аденозинмонофосфат, а рецепторы второго класса её ингибируют.
   По сути, для того, чтобы вызвать эффект дофамина, надо или изменить конформацию дофаминового рецептора с наружной стороны клеточной мембраны, или, не задействуя его, запустить точно такой же процесс образования (или прекращения образования) вторичных посредников с её внутренней стороны.
   На сегодняшний день первое сделать гораздо легче.
   Во-первых, можно непосредственно подействовать на активный центр дофаминового рецептора. Для этого есть агонисты – вещества, которые связываются с рецептором в том же месте, что и дофамин. Агонистов дофамина известно много, и они широко используются в клинике. Что интересно, сам дофамин не может применяться в качестве лекарственного средства, действующего на ЦНС, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому используют либо более липофильные, чем дофамин, вещества, либо его предшественник, для которого существует механизм активного транспорта через ГЭБ – леводопу. Преимущества первых в том, что они не разрушаются декарбоксилазами в кровяном русле.

Превращение леводопы в дофамин.

Агонисты дофаминовых рецепторов, применяющиеся в клинике.

   Но вообще-то заставить дофаминовые рецепторы связываться с дофамином можно и при его недостатке в организме. Этому посвящены следующие четыре способа.
   Можно заблокировать те ферменты, которые разрушают дофамин. Тогда при отсоединении от рецептора ему будет некуда деваться, и спустя какое-то время он снова к нему присоединится. Таким образом, даже если дофамина мало, он успевает связываться с большим числом рецепторов. Дофамин в организме разрушатся преимущественно ферментом моноаминоксидазой типа В (моноаминоксидаза А и катехол-О-метилтрансфераза тоже принимают участие в уменьшении его концентрации), и лекарства-ингибиторы этого фермента применяются в клинике.

Ингибиторы метаболизма дофамина. Источник: кликнуть.

   В-третьих, лиганд может не только разрушаться ферментами, но и возвращаться в места, в которых он образовался, т.е. в везикулы персинаптического нейрона, специальными белками-переносчиками. Для нейромедиаторов такой процесс называется «обратный захват». Если заингибировать этот процесс, то лиганд, т. е. дофамин, будет продолжать действовать на рецептор, и мы будем наблюдать его эффекты.

Механизм действия ингибиторов обратного захвата дофамина. Источник: кликнуть с изменениями.

   Ингибиторы обратного захвата, т.е. вещества, блокирующие работу переносчика дофамина, существуют, они не очень широко применяются в клинике так как в некоторых случаях могут вызывать зависимость. Наиболее известные – aмфeтaмин и метилфенидат (риталин). Свойством блокировать обратный захват дофамина обладает и такой широко известный наркотик как кокаин. Кстати, если кому интересно, высокий аддиктивный потенциал этих веществ, как полагают, связан не с блокадой дофаминового переносчика, а с тем, что они одновременно блокируют также переносчик норадреналина. Вот где я об этом писал.
   Интересно, что если переносчик дофамина нефункционален из-за генетического дефекта (мутации), то уже в детском возрасте возникают симптомы болезни Паркинсона.
   На сегодняшний день официально селективные ингибиторы обратного захвата дофамина в лечении болезни Паркинсона, раз уж о ней зашла речь, не используются, но в целом этот класс соединений рассматривается как перспективный с точки зрения терапии этого заболевания.
   В-четвёртых, можно ускорить высвобождение лиганда (дофамина) из его депо (везикул пресинаптичсекого нейрона). Такие метамфетамины вещества есть, однако их лекарственный потенциал в клинике почти не используется, так как они часто вызывают зависимость.
   В-пятых, действовать на рецептор можно не только в области его основного центра связывания, состояние которого (свободное или занятое лигандом) непосредственно и отвечает за производимый им эффект, но и на его аллостерический центр (от греч. «allos» — другой).

Упрощённое строение рецептора.

   Если связь рецептора с агонистом, т.е. веществом, которое приводит его в активное состояние, длится достаточно долго, то рецептор переходит в неактивное, так называемое десенситизированное состояние (от лат. «sensus» - чувство, ощущение).
   Связывание позитивного аллостерического модулятора с аллостерическим центром также изменяет конформацию рецептора. Однако такое связывание не приводит к активации системы вторичных посредников. В результате аллостерической модуляции уменьшается время, в течение которого рецептор находится в десенситизированном состоянии, т.е. увеличивается период, в течение которого агонист, в нашем случае – дофамин, способен вызывать биологический эффект.

Механизм действия позитивных аллостерических модуляторов.

   О позитивных аллостерических модуляторах дофаминовых рецепторов я лично ничего никогда не слышал. Кто знает, вполне возможно, что используя общие фармакологические концепции, мы с вами предсказали появление нового класса потенциальных терапевтических агентов.
   Итак, подытожим.
   Для того, чтобы воспроизвести эффект эндогенного агониста, можно воспользоваться пятью стратегиями:
- использовать синтетические агонисты;
- заблокировать разрушение агониста;
- заблокировать обратный захват агониста;
- ускорить выделение агониста из депо;
- использовать позитивные аллостерические модуляторы.
   Выбор конкретной стратегии будет обусловлен как принципиальной возможностью (если клетки, высвобождающие эндогенный агонист погибли, применение стратегий 2-5 невозможно), так и возможными побочными эффектами химиотрепевтических средств. Последние часто связаны с низкой селективностью используемых агентов.
   Комментарии, вопросы, предложения?