Российские ученые исследовали «неприличное» слово из двух букв, записанное в ДНК

Недавно заведующая кафедрой психологии Школы гуманитарных наук Дальневосточного федерального университета прославилась на весь интернет утверждением о великом открытии биологов, которые якобы установили, что мат приводит к изменению структуры ДНК у женщин. Разумеется, это полнейшая чушь. В реальности существует феномен куда более интересный: накопление мутаций может влиять на «словарный состав» самой ДНК, правда происходит это на протяжении миллионов лет эволюции.

Геном человека можно представить как текст, состоящий из трех миллиардов «букв» (нуклеотидов A,T,G и C), которые определяют наследуемые особенности нашего строения и развития. С одной стороны три миллиарда букв – это очень много, а с другой, вся наша генетическая информация может быть записана на маленькой флешке.

Количество разных букв в нашем геноме не одинаково: на буквы G и С приходится примерно по 20% текста, а на буквы A и T – по 30%. Различаться могут и частоты встречаемости некоторых «слов», состоящих из таких букв, причем одно слово из двух букв выделяется на фоне остальных.

Известно, что больше всего наши клетки пытаются избегать слова CG, будто оно какое-то «нехорошее». У нас с коллегами вышла статья в научном журнале Biology Direct, в которой мы попытались разобраться в том, почему некоторые отдельные «аномальные» участки генома буквально исписаны этим «запрещенным» словом.
Если мы случайно перемешаем все буквы нашего генома, то поскольку на буквы C и G приходится по две десятых текста, на слово CG должно приходиться 0.2 X 0.2 = 0.04 текста, т.е. 4%. Это то, чего мы ожидаем. Но на практике число слов CG в геноме человека примерно в пять раз меньше ожидаемого.

Исчезающие из генома слова вызывают интерес молекулярных генетиков, ведь изучая их, можно наткнуться на новые механизмы мутагенеза или репарации – исправления ошибок в молекуле ДНК. Теоретически это может помочь построению более точной картины эволюции нашего вида, уточнить представления о причинах появления некоторых генетических и раковых заболеваний.

В случае со словом CG, механизм, приводящий к его вычищению из генома, был обнаружен достаточно давно – это слово часто мутирует из-за так называемых эпигенетических модификаций. Это когда к некоторым нуклеотидам в нашем геноме приделаны дополнительные группы атомов. В данном случае речь идет о приделывании метильной (-CH3) группы к нуклеотиду C (метилирование C). Из-за этой модификации нуклеотид C становится более похожим на нуклеотид T и превращается в него легче обычного.

Приделывание -СH3 групп чаще всего происходит к буквам C, в составе слова CG. Специальный фермент узнает такие слова и модифицирует их. В итоге слова CG часто мутируют в слова TG, их становится мало.
Но существуют таинственные участки генома человека и других млекопитающих, которые называются CG («СиПиДжи») островами. В этих местах количество слов CG не снижено, как в остальном геноме, а находится примерно на ожидаемом уровне. Часто такие острова находятся рядом с генами и, по-видимому, участвуют в регуляции их работы.

В CG-островах метилирование и мутации обычно происходят реже. Но кое-какое метилирование происходит даже в CG островах, поэтому возникает вопрос: объясняет ли сниженный уровень метилирования сниженную частоту мутаций в этих участках генома?

Для того чтобы ответить на этот вопрос можно взять CG слова из CG-островов и CG слова из остального генома и сравнить наблюдаемые частоты их превращения в TG с учетом метилирования. События превращения CG в TG мы можем обнаружить благодаря тому, что есть огромный массив данных о генетическом разнообразии людей. Если у Саши в некотором месте генома находится CG, а у Маши – TG, мы можем понять какой из двух вариантов является предковым, посмотрев на прочитанные геномы шимпанзе и орангутана или других приматов. Если у всех приматов в этом месте CG, значит Машин вариант – новый.
Метилирование в разных клетках организма может происходить по-разному, но нас прежде всего интересует метилирование в тех клетках, мутации в ДНК которых могут передаваться потомкам организма. Если мутация произойдет, скажем, в клетке кожи, то это не отразится на нашем потомстве, поэтому метилирование клеток кожи нас не интересует – оно не может повлиять на встречаемость слова CG в геноме.

По ряду соображений наибольший интерес представляет метилирование в сперматозоидах и их предшественниках. В 2012 году группа ученых опубликовала в журнале Nature статью о том, что количество новых мутаций у ребенка в значительной степени зависит от возраста его отца. Это наталкивает на мысль, что значительная часть мутаций происходит в предшественниках мужских половых клеток или в самих сперматозоидах. В связи с этим известный российский биолог Алексей Кондрашов предложил мужчинам (то ли в шутку, то ли всерьез) замораживать сперматозоиды на будущее, беречь сперму смолоду. Теоретически предложение не лишено смысла, хотя стоит отметить, что чаще всего наследственные заболевания возникают не из-за новых мутаций, а из-за неудачных комбинаций уже существующих в популяции вариантов генов.

В своей работе мы показали, что, действительно, количество замен слов CG на ТG примерно в пять раз выше в тех CG, которые метилированы в сперматозоидах (метилирование в некоторых других типах клеток, которые мы посмотрели, такого эффекта не дает). Причем величина эффекта примерно соответствует оценкам общего увеличения частот замен рассмотренного нами типа в слове CG.

Однако оказалось, что метилированные CG в CG-островах все равно заменяются на TG примерно в 2 раза реже, чем метилированные CG слова из других областей генома. Это означает, что либо что-то защищает эти острова от мутаций (например, какие-нибудь белки, связывающиеся с ДНК в CG островах), либо здесь задействован естественный отбор.

Можно предположить, что некоторые CG острова настолько важны, что мутации CG нуклеотидов внутри них оказываются очень вредными, и носители таких мутаций не выживают. В итоге мы видим меньше мутаций в этих участках генома. В чем-то это похоже на историю про «ошибку выжившего», когда во время второй мировой войны венгерский математик Абрахам Вальд корректно указал, что бронировать от пуль нужно те части вернувшихся с заданий самолетов, на которых дырок от пуль не обнаружено. Самолеты с дырками в этих местах не вернулись, а мы имеем дело со смещенной выборкой. В этой аналогии мутации – пули, самолеты – геномы доживших до современности людей, а CG острова – уязвимые места в корпусе, несущие функциональную нагрузку. Эти места забронированы (защищены от мутаций сниженным уровнем метилирования), но еще недостаточно.


Любопытно, что важными оказались не только острова, расположенные рядом с генами человека (которые могли бы выполнять функцию генетической регуляции), но и острова вдали от всяких генов. Какую функцию могли бы выполнять эти острова, мы пока плохо представляем.

В физике существует такое понятие, как темная материя, которую просто так не увидеть, но о существовании которой мы догадываемся, замечая, как она влияет на пространство вокруг себя. Хотя с точки зрения масштабов и значимости такое сравнение не совсем корректно, но современные геномные исследования показывают, что хотя мы очень много знаем про молекулу ДНК, там тоже есть своя «темная материя», свойства которой еще предстоит изучить.

Preservation of methylated CpG dinucleotides in human CpG islands. Alexander Y. Panchin, Vsevolod J. Makeev and Yulia A. Medvedeva. Biology Direct. 2016; 11:11. DOI: 10.1186/s13062-016-0113-x © Panchin et al. 2016

https://biologydirect.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13062-016-0113-x

P.S. Данная научная статья одна из самых сложных в моей жизни. Я опустил кучу подробностей, тестов, технических деталей. Мы ее правили несколько лет. Ощущения от нескольких раундов рецензирования (мы ее подавали во много журналов) как на картинке ниже.