К вопросу об аддиктивном потенциале пcиxocтимyлятopов

   Несмотря на некую паузу в FINES Project, я продолжаю свои нейрофизиологические и психофармакологические изыскания.
   Хочу поделиться с вами теорией (не моей) о том, почему психостимуляторы обладают аддиктивным потенциалом. Из рубрики hardcore, поэтому если вы не stannum99 или drbernat , то нечего вам под катом делать!
   
   На всякий случай – защитительная оговорка.
   Будучи химиком и прекрасно осознавая всю потенциальную опасность химических соединений для организма человека, я являюсь сторонником только тех химиотерапевтических вмешательств, которые предпринимаются исключительно с целью сохранения здоровья, и ни в коей мере не рекомендую применять какое-либо из обсуждаемых ниже соединений с иными целями и без консультации врача.
   Пcиxocтимyлятopам я бы дал следующее определение: пcиxocтимyлятopы – это класс психоактивных (или пcиxoтрoпных, т.е. влияющих на психику) препаратов, которые снимают усталость, усиливают высшие психические функции и вызывают двигательное возбуждение.
   Большая часть пcиxocтимyлятopов обладает высоким аддиктивным потенциалом, т.е. очень быстро вызывает зависимость. Догое время считалось, что причина этого заключается в их способности ингибировать обратный захват дофамина (и/или вытеснять его из везикул), повышая тем самым концентрацию этого нейромодулятора в nucleus accumbens (NAc), или прилежащих ядрах, - части лимбической системы, ответственной за формирование вознаграждения.
   Однако всё оказалось существенно сложнее.
   Выяснилось, что в формировании нapкoтичecкой зависимости к пcиxocтимyлятopов участвует адренергическая система, а именно – α_1b-R префронтальной коры (PFC). Так, ингибиторы этих рецепторов сводят к минимуму поведенческие эффекты пcиxocтимyлятopов у животных, а также предотвращают формирование зависимости.

Влияние ингибитора α-адренорецепторов празозина на двигательное возбуждение, вызванное aмфeтaминoм и экcтaзи. Источник: J. Slken, D. E. Nichols//Parmacology, Biochemistry and Behavior, 2007, vol. 86, p. 622-630.

   Более того, существует позитивный опыт применения такого рода антагонистов для лечения кoкaинoвой нapкoмaнии у людей.

Влияние ингибитора α-адренорецепторов доксазозина на употрбление кокаина. Источник: D. Shorter et al.//Drug Alcohol Depend., 2013, vol. 131, p. 66-70.

   Показательно также, что животные, лишённые α_1b-R в результате генного нокаута, демонстрируют минимальную модификацию поведения под действием пcиxocтимyляторов и отсутствие тяги к ним.

Влияние aмфeтaминa, кoкaинa и мopфинa на двигательное возбуждение у диких (WT) и лишённых α_1b-R мышей (KO). Источник: C. Drouin et al.//The Journal of Neuroscience, 2002, vol. 22, p. 2873-2884.

   Во-вторых, непосредственное введение aмфeтaмина в NAc в высокой концентрации приводит к более чем тысячекратному возрастанию концентрации дофамина в этой зоне мозга, что, однако никак не сказывается на поведении животных. В то же время системное введение маленькой дозы этого вещества даёт чёткий физиологический отклик.
   Ну и в-третьих. Если бы весь эффект пcиxocтимyлятopов сводился к возрастанию концентрации дофамина в определённой зоне мозга, то самым сильным из них было бы лекарство леводопа, однако оно в опытах на животных нapкoтичecкой зависимости не вызывает.
   Таким образом, я делаю вывод о том, что нapкoтичecкие пcиxocтимyлятopы (к которым относятся кoкaин и aмфeтaмины) должны одновременно ингибировать как обратный захват дофамина, так и обратный захват норадреналина. Причём чем меньшее сродство у вещества к переносчику норадреналина, тем меньшим аддиктивным потенциалом (при сохранении психостимулирующих свойств) оно будет обладать. Вот вам и путь к созданию безобидных cтимyлятopов.
   Интересно было бы провести такой опыт, хотя, может, он уже проводился. Смешать дофаминомиметик (не важно, агонист дофаминовых рецепторов или ингибитор обратного захвата) с ингибитором обратного захвата норадреналина и изучить аддиктивный потенциал указанной смеси. Если моё предположение, высказанное выше, верно, то смесь, в отличие от её компонентов, должна обладать существенно большим аддиктивным потенциалом. Ой!
   А теперь немного о причинах, по которым важно участие адренорецепторов в формировании зависимости.
   Итак, выделение дофамина, индуцируемое пcиxocтимyлятopами в NAc, может быть как функциональным, которое приводит к появлению характерных поведенческих паттернов (двигательное возбуждение) и формированию зависимости, так и нефункциональным. Экспериментальные данные чётко указывают на то, что функциональное выделение дофамина, в отличие от нефункционального, не связано с блокадой его обратного захвата в тех или иных нейронах. Каким же образом оно всё-таки реализуется?
   Полагают, что это происходит следующим образом.
   Молекулы пcиxocтимyлятopа попадают в префронтальную кору, где блокируют обратный захват норадреналина, в результате чего, посредством усиленной активации α_1b-R, нервный импульс попадает в вентральную область покрышки (VTA), посылающую, в свою очередь, проекции в NAc. Распространяющийся далее по этим проекциям нервный импульс попадает в прилежащие ядра, вызывая функциональное высвобождение дофамина, что и приводит к наблюдаемым поведенческим реакциям и способствует формированию зависимости.

Роль префронтальной коры (PFC) в функциональном выделении дофамина в NAc. Источник: Ike dela Peña et al.// European Journal of Pharmacology, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.07.044

   В этой нехитрой цепочке осталось понять 2 вещи:
   1) Почему DAT-зависимое выделение дофамина в NAc оказывается нефункциональным?
   2) Почему характерные эффекты пcиxocтимyлятopов не вызываются селективными блокаторами NET, ведь, казалось бы, в приведённой выше схеме блокада DAT не требуется вообще?
   Ответ на первый вопрос, предположительно, известен. Префронтальная кора регулирует высвобождение дофамина в NAc проекциями VTA по определённому временному закону, которое весьма отличается от тонического, DAT-зависимого нефункционального высвобождения. Полагают, что возникающие с определённой частотой осцилляции концентрации дофамина в NAc и создают условия для развития долговременной потенциации, что, в конечном итоге, и приводит к формированию зависимости.
   Ответа на второй вопрос авторы излагаемой мною теории не дают, поэтому тут я пускаюсь в свои собственные спекуляции.
   Итак, мой совет всем тем, кто хочет найти хоть какое-либо объяснение сложным нейрофизиологическим процессам на медиаторно-рецепторном уровне заключается в том, что в гугле надо забивить следующую ключевую фразу: «Х receptors and Y receptors cross talk».
   И действительно, оказывается, что в префронтальной коре α_1b-R и D₁-R часто колокализованы на одной синаптической мембране. Это может означать, что проведение нервного импульса, опосредованного адренорецепторами, может сильно модифицироваться дофамином. Таким образом, продвижение нервного импульса по цепочке PFC -> VTA -> NAc становится возможным только в том случае, когда на первый нейрон подаётся сигнал не только посредством α_1b-R, но и D₁-R. А вообще я задал вопрос одному из авторов теории. Если ответит – я дам вам знать. :-D.