В прошлом посте я допустил в спешке ещё одну неточность. В протоколе клинических исследований говорится, что BIA 10-2474 интенсивно метаболизируется.
В принципе, я писал, что возможно деметилирование N-метильной группы. Ещё возможен вариант С-гидроксилирования по циклогексановому кольцу.
Если метаболизм интенсивный, то в таком случае логично посмотреть фармакологическую активность метаболитов. Что я и сделал.
Поскольку я не настолько хорошо шарю в тонкостях современных мишеней, то пришлось смотреть в
1) CGRP экспрессируется в нервной системе.
2) Участвует в процессах регуляции тонуса сосудов, в частности, задействован в патогенезе мигрени.
А что мы знаем? Токсический эффект BIA 10-2474 проявился на максимальной дозе, когда, возможно, в мозгу накопился токсичный метаболит. Токсические явления затронули нервную систему и дебютировали геморрагическими и некротическими поражениями.
В принципе, для первоначальной гипотезы об участии CGRP, ИМХО, более чем достаточно. Для С-4-гидроксипроизводного по циклогексановому кольцу программа также выдаёт вероятное действие на CGRP.
Комментарии (0)