Поиск публикаций  |  Научные конференции и семинары  |  Новости науки  |  Научная сеть
Новости науки - Комментарии ученых и экспертов, мнения, научные блоги
Реклама на проекте

Фармакологический несчастный случай (обновлено)

Суббота, 23 Январь, 08:01, superhimik.livejournal.com

   Год начинается непросто, здравствуйте.
   За те его три недели, что подходят к концу, раз пять, наверное, собирался сюда написать. Заготовил 3 рыбы, которые, правда, так и не выложу.
   Одно скажу. Хочется мыслить позитивно, сбывать мечты, радоваться, чего-то достигать хорошего. А думаю только о том, «что же будет с Родиной и с нами». Хреново. Хреново, собственно, то, что мысли об этом лезут в голову, и хреново всё то, что с этой родиной происходило, происходит и происходить будет. Виню себя, виню сограждан, виню отсутствие пулемёта, спор сибирской язвы, снайперской винтовки и ядерного оружия. Вот такой вот я стал человеколюбивый. Конец лирического отступления.
   Была у меня задумка пару лет назад осветить одну ситуацию во Франции, связанную с лекарствами для похудения, после приёма которых у части пациентов начала развиваться сердечная недостаточность, приводившая в некоторых случаях к смерти. Накопал кучу литературы, статей из СМИ, рыбу, опять же, написал огромную, но потом вдруг решил, что это всё неактуально, так как с момента обнаружения сердечно-сосудистого риска у этих лекарств прошёл год. Подумал, что вы всё это уже видели и обсуждали, так что читательского интереса, самого главного моего нapкoтикa, не будет.
   История, однако, развивается по спирали. Твиттер захлёбывается об очередном французском происшествии (мало Франция, что ли, их в последнее время испытывает?). В ходе клинических испытаний препарата BIA 10-2474, в задачу которых как раз и входила оценка безопасности лекарственного средства, несколько человек, получивших максимальную дозу, госпитализированы с серьёзным повреждением мозга, которое, скорее всего, приведёт к инвалидности. Один человек впал в кому и умер.
   Поначалу сведения об испытываемом соединении были неверными, и предлагаемая структура действительно подразумевала образование токсичного метаболита, хинонимина, знаменитого серьёзными побочными эффектами, о которых я в своё время писал. Однако уточнённая структура преобразовываться в хинонимин не может.

BIA 10-2474

   Что ж, попробую и я черкануть пару строк о том, что могло послужить причиной такого эффекта.
   Вероятности, на самом деле, три. Первая заключается в том, что побочный эффект есть продолжение влияния лекарства на мишень. Вторая возможность, как сказано выше, связана с токсичностью метаболитов. Третье – соединение способно связываться с мишенью, активность по отношению к которой не была предсказана, но оказалась роковой.
   Рассмотрим вторую возможность.
   Но прежде – один нюанс.
   То, что повредился головной мозг, - весьма странно. Основной метаболической активностью обладает печень, но о её повреждениях в ходе клинических испытаний не сообщалось, а фармакодинамика на животных моделях говорит о том, что лекарство вообще плохо метаболизируется (в основном выводится с мочей и желчью). В то же время некротический и геморрагический характер поражения позволяет предположить (если следовать гипотезе токсического метаболита) специфическую мозговую метаболическую активность, которая превращает лекарство в яд, либо блокирование какого-либо метаболического пути, в норме служащего для предотвращения краниальных катастроф (к примеру, регулирование проницаемости ГЭБ или выход кальция из депо, ингибирование фактора некроза опухолей и т.д.).
   Итак, в рассматриваемой структуре есть 3 части: пиридиновая (А), имидазольная (Б) и циклогексиламиновая (В).
   Пиридиновые фрагменты склонны в организме образовывать более полярные N-оксиды. Фактически это всё, что можно предложить для такого тяжелого для электрофильной атаки фрагмента, как пиридиновый. Однако дело в том, что рассматриваемое соединение уже является N-оксидом, поэтому дальнейшие превращения этого фрагмента маловероятны, а если и идут (С-гидроксилирование), то лично я ничего страшного в них не просматриваю.

Образование N-окисда из пиридина.

   Имидазольная часть, как менее ароматическая, разрушается в организме гораздо легче. Но если применить в данном случае схему, по которой происходит распад гистидина, то, опять же, никаких токсичных метаболитов не просматривается.

Метаболизм гистидина. Источник: кликнуть.

   Третий, циклогексиламиновый фрагмент, представлен, по сути, амидом. Я могу предположить окислительное деметилирование, ведущее к амиду циклогексиламина и менее вероятный гидролиз амида. Оба пути не ведут к образованию чего-либо сверхтоксичного…
   Если кто-нибудь из вас сможет предложить образование токсичного метаболита, то с интересом выслушаю ваши идеи.
   Теперь к иным гипотезам.
   На мой взгляд, вероятность того, что побочное действие является продолжением основного эффекта препарата, мала.
   Основной мишенью BIA 10-2474 является каннабиноидная система, а именно – специфическая амидаза, FAAH.
   Основным эндоканнабиноидом является анандамид, который как раз и разрушается FAAH. Расчёт фармацевтической компании был на то, что BIA 10-2474 будет блокировать распад анандамида. Время жизни его в мозгу возрастёт, что и приведёт к желательным эффектам, т.е. снятию боли.
   Учитывая, что BIA 10-2474 – не первый препарат, блокирующий FAAH, участвовавший в клинических испытаниях, маловероятно, что его токсическое действие можно объяснить связыванием с основной мишенью. Кроме того, существуют нокаутные по гену FAAH животные, у которых не возникает некротического поражения мозга.
   Медицинские химики в своих блогах пытаются прогнать молекулу по различным базам с целью поиска возможных неприятных мишеней, т.е. расследования гипотезы № 3. Ну а чем я хуже?
   Вот что вышло.

   Ранее выложил неправильную структуру, не расставил заряды в N-оксиде.
   Серотониновый синдром отменятся, stannum99 отзывается. :-)
   Итак, две вещи могут насторожить.
   1. BIA 10-2474 может блокировать протеинкиназы - ферменты, участвующие в регулировании работы различных белков. Учитывая многообразие киназ в организме, эффекты такой блокады могут быть малопредсказуемые.
   2. Есть вероятность взаимодействия лекарства с аденозиновыми рецепторами, которые, как полагают, регулируют про- и антивоспалительные реакции. Учитывая, что в качестве одной из терапевтических мер к пострадавшим был применён приём противовоспалительных стероидов, эта гипотеза может иметь какое-то значение.
   Берегите себя!
   Ваш superhimik.

Читать полную новость с источника 

Комментарии (0)