Новый подход к ВИЧ

Пролетевшее по новостям сообщение о том, что ученые из Скриппса разработали кардинально новое лекарство от ВИЧ (некоторые даже называют ее вакциной), застало меня врасплох. Я вообще не подозревал, что они работают над чем то подобным. А результаты у них очень крутые, вполне заслуживают того, чтобы о них написать.

Для того, чтобы понять, что именно было сделано, следует сначала освежить то, как именно ВИЧ проникает в клетку.



У вируса есть белок оболочки. В целом он очень вариабельный (очень часто мутирует), но на нем есть "карман", который отвечает за связывание с белком CD4 на поверхности лимфоцита. После связывания с CD4, белок оболочки меняет свою форму и на нем открывается еще один "карман", который позволяет ему связаться с еще одним белком на поверхности лимфоцита - CCR5 (некоторые варианты ВИЧ на этой стадии связываются не с CCR5, а с CXCR4, но они относительно редкие). Связывание с CCR5 еще меняет форму белка оболочки и собственно запускает процесс внедрения вируса в клетку.

Народ из Скриппса создал молекулу eCD4-Ig, которая обманывает вирус, имитируя обе части связывания с клеткой.



Они пересадили кусок белка CD4 на антитело, так что это антитело стало способно связываться с "карманом" на поверхности белка оболочки, предназначенным для связывания с CD4. В ответ на это связывание белок оболочки, как и положено, меняет свою форму и открывает "карман" для связывания с CCR5. Но на синтетической молекуле приделан кусок белка CCR5, который связывается и с этим "карманом". В результате эта молекула крепко связывается с белком оболочки и предотвращает его связывания с соответствующими рецепторами на поверхности лимфоцитов.

Как я уже говорил, белок оболочки в целом очень варьирует от одного варианта ВИЧ к другому, но эта молекула атакует два участка, которые очень важны для вируса и поэтому практически не меняются. В результате она эффективна против самых разных вариантов ВИЧ. А благодаря тому, что она связывается в двух разных местах, связывание это очень прочное и молекула эффективна даже в очень низких концентрациях.

Но это все в теории. Насколько хорошо она работает на практике? В клеточной культуре результаты очень впечатляющие - как и ожидалось, действует в очень низких концентрациях на самые разные варианты ВИЧ. На мышиной модели она тоже показала себя очень хорошо, но нам интересней результаты в макаках, как более близкие к человеческим.

Вместо того, чтобы вводить этот белок интравенно, исследователи использовали новую технологию по доставке генетического материала. Вирус AAV был модифицирован так, что вместо доставки своего генома, он несет в себе гены, кодирующие белок eCD4-Ig. Его вводят внутримышечно, он доставляет эти гены в мышечные клетки, которые начинают синтезировать белок eCD4-Ig и синтезируют его в течение многих месяцев (иногда и несколько лет). Этот подход и дешевле и надежнее, чем каждые пару недель вводить большие дозы синтезированного и очищенного белка.

Подобным образом модифицированных макак потом пытались заразить вариантом ВИО (вирус иммунодефицита обезьян), несущим белок оболочки ВИЧ. Вирус вводили прямо в вену. Результаты:



Красным цветом показаны контроли, получившие плацебо, синим - макаки получившие eCD4-Ig. На панели а) отслеживается процент незараженных макак (синии линии остаются на 100%, что говорит о том, что ни одна макака не заразилась). На панели b) отслеживается концентрация вируса в крови (синии линии остаются на нуле, а красные подскакивают вверх в момент инфекции). Количество макак в каждой группе, к сожалению, невелико - всего по 4 на группу. Но в целом результаты выглядят очень хорошо.

Что дальше? Сначала надо повторить эксперимент с большим количеством макак и протестировать не только внутривенное введение вируса, но и сексуальную трансмиссию. Затем имеет смысл посмотреть, что случится, если ввести эту молекулу уже зараженным макакам - будет ли она эффективно подавлять вирус. И самое главное, нужно переделать конструкции с тем, чтобы их можно было вводить людям и начать испытания безопасности этого подхода. Пара вещей может пойти не так. Во-первых, эта молекула несет части сигнальных белков иммунной системы и в принципе может иметь какие-нибудь негативные эффекты. Во-вторых, это все-таки синтетическая молекула, не существующая в природе и на нее в организме может выработаться иммунный ответ. Если с безопасностью все будет нормально, то потом можно будет тестировать на эффективность.

В общем и целом все выглядит очень впечатляюще и вполне имеет шансы на то, что будет работать как для предотвращения ВИЧ, так и для лечения (возможно в комбинации со стандартными лекарствами). Если все пойдет без проблем, то данные по безопасности будут получены скорее всего в ближайшие года два. По эффективности в лечении - года через 3-4, по эффективности в предотвращении инфекции - лет через шесть-семь.